Патогенез и клиническое значение реперфузионных аритмий при остром инфаркте миокарда
С наступлением «реперфузионной эры» в начале ХХIв удалось достичь значительных успехов в снижении смертности пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ). В Российской Федерации, согласно данным Росстата, уровень смертности от ОИМ в период с 2010 по 2022гг снизился с 47,2 до 34,2 случаев на 100 тыс. населения, соответственно [1].
Современные алгоритмы лечения острого коронарного синдрома (ОКС) направлены на максимально быстрое устранение острой окклюзии и восстановление кровотока в эпикардиальной инфаркт-связанной артерии. Своевременная реперфузия является единственным эффективным способом ограничения зоны некроза, уменьшения количества осложнений и увеличения выживаемости пациентов в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ) [2].
Но, несмотря на безусловную пользу реперфузионной терапии в снижении риска смерти, момент реперфузии ишемизированного миокарда в ряде случаев может усугубить повреждение кардиомиоцитов. Данный феномен, получивший название «ишемически-реперфузионное повреждение», впервые был описан Jennings RВ, et al. в 1960г в эксперименте на собаках. Уже тогда авторы сообщили о развитии структурных и электрофизиологических изменений, происходящих во время восстановления кровотока в коронарной артерии [3]. Хотя в возможный вклад реперфузии в дополнительное повреждение кардиомиоцитов и увеличение зоны некроза трудно было поверить, в особенности на фоне исследований, продемонстрировавших безусловную пользу раннего восстановления эпикардиального кровотока, проблема ишемически-реперфузионного повреждения привлекла внимание клиницистов и стала важной мишенью исследований [4].
В 1982г Braunwald E и Kloner RА описали феномен «оглушения» миокарда, возникающий во время открытия ранее окклюзированной артерии. Само реперфузионное повреждение авторы назвали «палкой о двух концах», подчеркивая, что положительные эффекты реперфузии всё же превалируют над возможными осложнениями [5]. В 1986г Okamoto F, et al. подтвердили гипотезу о том, что «мягкая» реперфузия, достигаемая путем чередования коротких эпизодов реокклюзии/реперфузии, способствует уменьшению отека миокарда и постишемическому повреждению [6]. В дальнейшем этот феномен стал известен как «ишемическое посткондиционирование» [7], а существование реперфузионного повреждения уже не подвергалось сомнению.
Обобщив имеющиеся данные, Kloner RА выделил 4 типа реперфузионного повреждения [8]:
1) Летальное реперфузионное повреждение, обуславливающее гибель кардиомиоцитов, поврежденных предшествующей ишемией, но потенциально жизнеспособных [9];
2) Нелетальное реперфузионное повреждение, или феномен «оглушенного миокарда», представляющий собой обратимую сократительную дисфункцию постишемического миокарда [10];
3) Сосудистое реперфузионное повреждение, впервые описанное Krug А, et al. в 1966г, возникает в результате обструкции сосудов микроциркуляторного русла и приводит к гипоперфузии миокарда, несмотря на восстановление эпикардиального кровотока [11]. Является причиной развития феномена «no-reflow», определяемого ангиографическими методами исследования [12];
4) Реперфузионные аритмии. В 1935г Tennant R и Wiggers CJ в эксперименте на собаке первыми продемонстрировали возникновение фибрилляции желудочков (ФЖ) после устранения острой окклюзии коронарной артерии [13]. Это наблюдение в последующем было взято за основу многочисленных экспериментальных исследований по изучению желудочковых нарушений ритма во время реперфузии. В 1980-х годах Hearse DJ также описал возможность возникновения аритмий в первые минуты реперфузии. Исследуя в своих работах различные механизмы аритмогенеза, автор подчеркнул, что реперфузионные аритмии могут быть летальными, но всё же являются обратимыми и потенциально предотвратимыми [14].
Проблема ишемически-реперфузионных аритмий привлекает особое внимание медицинского сообщества, в частности клиницистов, работающих с ОКС. Появляется всё больше сообщений о том, что именно реперфузионное повреждение играет ключевую роль в механизмах развития внезапной сердечной смерти [15][16]. Патофизиологические аспекты реперфузионных аритмий продолжают активно изучаться, т. к. единой точки зрения по поводу их клинического значения до сих пор не существует. Кроме того, имеющиеся данные о частоте развития реперфузионных нарушений ритма и их влиянии на прогноз весьма противоречивы, что диктует необходимость проведения новых масштабных исследований.
Целью обзора является обобщение и анализ имеющихся на сегодняшний день представлений и результатов исследований, касающихся клинической и прогностической роли реперфузионных нарушений ритма.
Механизмы аритмогенеза ишемически-реперфузионного повреждения
Изучению механизмов и условий, при которых могут возникать потенциально опасные ишемически-реперфузионные аритмии, посвящено большое количество экспериментальных работ. Еще в 1950г Harris AS выделил две последовательные фазы ишемии миокарда, которые отличаются электрофизиологическими основами развития желудочковых аритмий [17].
Первая, или ранняя, фаза относится к еще обратимому периоду повреждения и длится на протяжении 30 мин от начала ишемии. При внезапной коронарной окклюзии и развитии тяжелой гипоксии в течение первых 10 сек происходит истощение запасов оксигемоглобина. В результате чего прекращается митохондриальное дыхание и окислительное фосфорилирование и метаболизм кардиомиоцитов переключается на анаэробный гликолиз [16]. Ускоренное истощение запасов аденозинтрифосфата (АТФ) обуславливает угнетение функции АТФ-зависимого Na+/К+-обменника, что приводит к оттоку К+ из клетки. Локальное повышение внеклеточной концентрации К+, согласно уравнению Нернста, приводит к деполяризации потенциала покоя до -60 мВ и инактивации Na-каналов, уменьшая быстрый Na+ ток. Как следствие, замедляется фаза 0 потенциала действия и уменьшается скорость проведения электрического импульса вплоть до полной невозбудимости клеток [18].
Наряду с вышеописанными процессами в ишемизированном участке миокарда отмечается быстрое снижение pH и накопление H+ внутри клетки за счет нарастающей концентрации продуктов метаболизма. Активирующийся Na+-Н+-обменник способствует выведению Н+ и возрастанию концентрации цитозольного Na+. Что, в свою очередь, заставляет работать Na+-Ca2+-насос в обратном режиме, способствуя развитию внутриклеточной перегрузки Ca2+. Последняя лежит в основе реализации триггерной активности по механизму отсроченных постдеполяризаций в фазу 4 потенциала действия [16].
Большой вклад в понимание ишемически-опосредованных аритмий внесло исследование Hamamoto Н, et al. Авторы продемонстрировали неоднородность электрофизиологических изменений в различных участках ишемизированного миокарда, в т. ч. вариабельность времени проведения импульса в эпикардиальных и эндокардиальных областях. Таким образом, замедление проведения и гетерогенность рефрактерности, создающие основы для механизма re-entry, наряду с патологическим автоматизмом опосредуют развитие аритмий в первую фазу острой ишемии [19].
Вторая, или поздняя, фаза отражает период необратимых изменений миокарда (некроза) и может длиться до 2-4 дней после острой окклюзии. Предполагается, что основную роль в этот период играют более устойчивые к ишемии субэндокардиальные волокна Пуркинье, которые могут инициировать импульс и запустить реципрокную желудочковую аритмию [20].
Восстановление эпикардиального кровотока приводит к быстрым электрофизиологическим и химическим изменениям на клеточном уровне. Считается, что центральная роль в развитии реперфузионных аритмий принадлежит усугубляющейся внутриклеточной перегрузке Ca2+. В первые минуты реперфузии отмечается значительное увеличение цитозольной концентрации Na+, во многом обусловленное выведением продуктов катаболизма, активацией Na+-Н+— и Na+-СО3Н+-обменников и нормализацией рН клетки. Накопление Na+ способствует дальнейшему притоку Ca2+ через обратный механизм функционирования Na+-Ca2+-насоса [21]. Высокая концентрация Ca2+ наряду с нормализацией pH приводит к активации кальпаинов. Кальпаины представляют собой семейство протеаз, участвующих в регуляции дифференцировки, пролиферации и миграции клеток. Их вклад в развитие ишемически-реперфузионного повреждения описан в ряде исследований [22]. Было показано, что активация кальпаинов способствует гидролизу белка фодрина, обеспечивающего функционирование Na+-насоса. Таким образом, активация кальпаина способствует еще большей перегрузке клетки ионами Na+.
Возобновившийся после реперфузии синтез АТФ дает возможность Ca2+-насосу осуществлять захват Ca2+ в саркоплазматический ретикулум. Накопление Ca2+ в саркоплазматическом ретикулуме продолжается до тех пор, пока не реализуется механизм кальций-индуцированного высвобождения кальция, осуществляемый через рианодин-чувствительные каналы. При этом большая часть Ca2+ перейдет обратно в цитозоль, что приведет к колебаниям внутриклеточной концентрации и может послужить причиной развития аритмии по механизму отсроченных постдеполяризаций [21].
С другой стороны, вымывание большого количества K+ и лактата, накопленных во внеклеточном пространстве за время ишемии, может также повлиять на электрофизиологические свойства нормальных кардиомиоцитов, близких к зоне повреждения, и вызвать пейсмекерподобную активность [23]. Downar Е, et al. продемонстрировали, что реперфузия приводит к формированию сложного электрически негомогенного субстрата, для которого характерна высокая неоднородность продолжительности трансмембранных потенциалов, что служит основой формирования цепей re-entry [24]. Эта концепция подтверждается рядом исследований, в которых пик ФЖ при реперфузии был зафиксирован после 20-30-минутного эпизода ишемии, т. е. во время максимальной гетерогенности миокарда, когда реперфузируемые кардиомиоциты соседствуют с оглушенными участками [25].
Стоит отметить, что региональная неоднородность реполяризации, формирующаяся в результате ишемически-реперфузионных процессов, легла в основу создания таких неинвазивных маркеров аритмогенного субстрата, как микровольтная альтернация зубца Т, дисперсия интервала QТ, Tpeak-Tend и др. [26-28]. В ряде исследований увеличение значений данных показателей было независимым предиктором развития аритмических событий после процедур реваскуляризации. В то же время авторами было продемонстрировано, что успешная реваскуляризация при тромболитической терапии (ТЛТ) или первичном чрескожном коронарном вмешательстве (пЧКВ) ассоциируется со снижением дисперсии QT, Tpeak-Tend и микровольтной альтернации зубца Т. Эти данные позволяют предположить, что дисперсия рефрактерности во многом определяется массой рубцовых участков миокарда, имеющей прямую зависимость от времени ишемии [26]. Поэтому ранняя реперфузия, позволяющая спасти большее количество кардиомиоцитов от ишемического повреждения, способствует снижению электрической нестабильности миокарда.
Эволюция взглядов на реперфузионные нарушения ритма
Признавая актуальность проблемы нарушений ритма у пациентов с ОКС, в 2019г Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) в сотрудничестве с Европейской ассоциацией чрескожных сердечно-сосудистых вмешательств (EAPCI) и Ассоциацией неотложной сердечно-сосудистой помощи (ACCA) созвали рабочую группу, итогом деятельности которой стал консенсусный документ, призванный обобщить спектр имеющихся на тот момент данных. Особое внимание авторы уделили клиническим характеристикам аритмий, обусловленных острой ишемией и реваскуляризацией миокарда, включили в документ фактические данные многочисленных исследований и зачастую противоречивые мнения экспертов разных стран, касающихся вопросов стратификации риска и методов лечения [29].
Несмотря на то, что проблема реперфузионных аритмий обсуждается уже на протяжении нескольких десятилетий, на сегодняшний день не установлены четкие временные рамки, позволяющие отнести ту или иную аритмию, возникшую после процедур реваскуляризации, к реперфузионно-обусловленной. Авторы консенсуса, приняв во внимание данные крупных исследований, выделили три группы:
1) Реперфузионно-индуцированные желудочковые аритмии, возникающие непосредственно в момент реваскуляризации или в течение нескольких минут после неё;
2) Ранние постреперфузионные желудочковые аритмии, развивающиеся в течение первых 48 ч;
3) Поздние постреперфузионные желудочковые аритмии, диагностируемые спустя 48 ч от момента реваскуляризации до момента выписки.
Стоит отметить, что в ряде работ описывались разные временные интервалы, используемые для определения реперфузионных аритмий, которые варьировали от 90 мин до 24-48 ч [30-32]. Это объясняет различия в частоте регистраций нарушений ритма. В исследовании Gupta S, et al. распространенность устойчивых желудочковых аритмий составила 7,6%, при этом 60% из них отмечались в первые 48 ч [33]. В крупном ретроспективном анализе Tran HV постреперфузионные нарушения ритма регистрировались чаще: желудочковая тахикардия (ЖТ) — 11,3% и ФЖ — 1,6%, однако период наблюдения здесь охватывал весь период госпитализации [34]. Khederlou H, et al. продемонстрировали, что среди пациентов, подвергшихся процедуре пЧКВ, среднее время возникновения аритмий составило 23,32±17,74 ч, хотя 57,2% случились в первые 12 ч [35].
Немаловажным представляется вопрос: какие нарушения сердечного ритма можно считать реперфузионными? Большинство авторов сходятся во мнении, что ускоренный идиовентрикулярный ритм (УИВР) и частые желудочковые экстрасистолии (ЖЭС) являются наиболее распространенными аритмиями после или в момент реваскуляризации. В уже упомянутом Иранском исследовании Khederlou H, et al. на долю УИВР и ЖЭС приходилось соответственно 20,1% и 34,3% всех зафиксированных нарушений ритма. Авторы определяли частые ЖЭС при их частоте более 6 в мин, а за УИВР принимали 3 и более последовательных желудочковых комплекса с частотой до 120 уд./мин [35]. По данным других источников, встречаемость УИВР составляет от 37% до 73% [30-32].
Особый интерес исследователей сфокусирован на более опасных и потенциально жизнеугрожающих нарушениях ритма, таких как ЖТ и ФЖ. При этом упомянутая частота их встречаемости колеблется в широких пределах. Согласно данным ретроспективного одноцентрового исследования в Германии, ЖТ и ФЖ после успешного пЧКВ была зафиксирована в 2,8% случаев. Обращает внимание, что почти 90% пациентов данной когорты подверглись процедуре реваскуляризации в течение 4 ч от начала болевого синдрома, что, возможно, объясняет сравнительно низкую частоту постпроцедурных аритмий [36]. В подобных исследованиях PAMI (США) и Ohlow МА, et al. (Германия) ЖТ и ФЖ наблюдалась у 4,3% и 4,7% пациентов, тогда как время «боль-пЧКВ» не превышало 12 и 24 ч, соответственно [37][38]. Вполне вероятно, что сроки реваскуляризации во многом определяют вероятность возникновения аритмий. Kumar S, et al. сравнили три группы пациентов по срокам ТЛТ [39]. Авторы продемонстрировали, что частота индуцируемой ЖТ во время электрофизиологического исследования сердца была зафиксирована у 11,5%, 17,8% и 36,8% больных в группах ранней (<3 ч), промежуточной (3-5 ч) и отсроченной реперфузии (>5 ч), соответственно. Существенное различие в частоте аритмий в данном случае может быть обусловлено поражением большего объема миокарда с течением времени, реперфузия которого приводит к образованию более сложного негомогенного субстрата, создающего предпосылки для возникновения множественных цепей re-entry. К сожалению, исследований, сопоставляющих размер и структуру инфарктного рубца с частотой развития реперфузионных аритмий, нами не было найдено. Весьма интересным в данном контексте выглядит исследование Khederlou H, et al., где изучалось влияние инфаркт-связанной артерии и локализации поражения на развитие жизнеугрожающих нарушений ритма. ЖТ и ФЖ в данном случае чаще встречались при ИМ передней стенки левого желудочка, чем нижней [35]. Что косвенно позволяет судить о значении большей площади поражения, возникающей при окклюзии передней нисходящей артерии, в аритмогенезе.
Помимо вышеперечисленных нарушений ритма, наблюдаемых в постреперфузионном периоде, ряд авторов к их числу также относят впервые возникшую фибрилляцию предсердий (ФП) (5-10%), неустойчивую ЖТ (26%), синусовую тахикардию (22%), синусовую брадикардию (28%), синоатриальные и атриовентрикулярные блокады разной градации (5-20%) [29-31][40]. В контексте вероятной связи впервые возникшей ФП и реперфузии весьма любопытными представляются данные исследования Jabre Р, et al. с участием 3220 лиц, перенесших ОИМ. В изучаемой когорте пациентов впервые выявленная ФП была зафиксирована у 23% человек: 30% из них — в первые 2-е суток после ОИМ, 16% — в период от 3 до 30 дней и 54% — спустя 30 дней после индексного события. Примечательно, что связь с 30-дневной летальностью у последних двух групп была в 5 раз выше, в то время как подобной ассоциации у лиц с ФП, возникшей в первые 48 ч, не наблюдалось [41]. В другом исследовании Celik Т, et al., изучая дисперсию зубца Р у пациентов с ОИМ после пЧКВ, сообщили, что успешная реперфузия ассоциировалась со снижением данного показателя. И, напротив, неполная реваскуляризация сопровождалась увеличением дисперсии Р, что служило предиктором развития ФП. Таким образом, впервые возникшая ФП скорее связана с продолжающейся ишемией и/или неполным восстановлением кровотока, чем с реперфузионным повреждением [42].
Идея проанализировать сердечный ритм на всём протяжении острого периода ИМ и детально изучить аритмогенез воодушевляет многих исследователей. Было предпринято немало попыток зарегистрировать и изучить электрокардиограмму больных при помощи различных методов, начиная с телеметрических систем холтеровского мониторирования, заканчивая имплантируемыми устройствами. Таким образом, на сегодняшний день накоплено немало данных о всевозможных аритмиях, сопровождающих момент реваскуляризации и период после неё. Однако нельзя с уверенностью сказать, является столь широкий спектр нарушений ритма реальным отражением реперфузионного феномена или в их основе лежат более сложные процессы, обусловленные повторяющимися эпизодами ишемии/реокклюзии и продолжающегося повреждения. По этому вопросу существуют противоречивые мнения. В поисках ответа Tatli E, et al. проанализировали связь между реперфузионными аритмиями, динамикой сегмента ST и степенью проходимости коронарных артерии, основанной на классификации TIMI по данным коронарографии. Авторы, не выявив взаимосвязи между показателями проходимости и реперфузионными аритмиями или их отсутствием, заключили, что дифференцировать реперфузионные аритмии от сохраняющейся коронарной окклюзии невозможно [32]. В более раннем крупном исследовании CLARITY-TIMI 28, где оценивалась эффективность ТЛТ, увеличение частоты ЖТ/ФЖ было связано с нарушениями перфузии миокарда по классификации TIMI, несмотря на устранение окклюзии эпикардиальной артерии [43]. Схожую точку зрения высказывают Heper G и Terkelsen CJ, утверждая, что часто наблюдаемый УИВР во время пЧКВ в ряде случаев может отражать продолжающееся повреждение миокарда вследствие отсутствия микроциркуляторной реперфузии [30][44]. Анализируя экспериментальные данные, Nakata T и Hearse DJ предположили, что реперфузия лишь «демаскирует» аритмогенные механизмы ишемии, не являясь при этом виновником нарушений ритма [45]. Диаметрально противоположное мнение высказал Chiladakis JA. Изучая 24-часовые данные холтеровского мониторирования больных, которым проводилась ТЛТ с последующей ангиографической визуализацией, он сообщил, что УИВР с чувствительностью 22% и специфичность 95% свидетельствует об устойчивой коронарной проходимости [46].
Стоит отметить, что большинство из исследований было проведено до широкого внедрения пЧКВ, с появлением которого взгляд клиницистов на прогностическое значение реперфузионных нарушений ритма приобрел весьма неоднозначный характер. В то время как одни исследования демонстрировали увеличение внутрибольничной летальности (отношение шансов 7,39) при отсутствии влияния на отдаленный прогноз ранних постпроцедурных аритмий [31, 47], другие выявили их взаимосвязь с повышенной 30-дневной смертностью [29]. Парадоксальными на этом фоне кажутся данные крупного исследования PAMI в США, которые свидетельствовали об отсутствии влияния аритмий после пЧКВ как на внутригоспитальную летальность, так и на годичный прогноз [37].
Заключение
Проблема ишемически-реперфузионного повреждения, в частности, реперфузионных аритмий, остается весьма неоднозначной для профессионального сообщества на протяжении многих лет. Несмотря на появление ряда новых открытий в понимании механизмов аритмогенеза и идентификации причинно-следственных связей ишемически-реперфузионного синдрома с развитием осложнений ОИМ, на сегодняшний день не разработаны унифицированные алгоритмы лечения и методы профилактики. Кроме того, до сих пор не сформирована единая точка зрения о клинической и прогностической значимости тахиаритмий в острый период ИМ. Важно отметить, что ряд исследований проводился в те времена, когда лечение ОИМ кардинальным образом отличалось от современных подходов к реваскуляризации. В частности, мы не нашли исследований по ишемически-реперфузионному повреждению при фармакоинвазивной тактике ведения больных, что ввиду географических особенностей России, безусловно, особенно важно. Не было изучено влияние современных лекарственных препаратов, в т. ч. новых тромболитических средств, превосходящих своих предшественников по эффективности.
Несмотря на относительную редкость развития тяжелых нарушений ритма, проблема реперфузионных аритмий не теряет своей актуальности. Возможность возникновения фатальных нарушений ритма зачастую приводит к необоснованному отказу от проведения ТЛТ медицинским персоналом скорой медицинской помощи. Возникающая вследствие этого значительная задержка восстановления кровотока по инфаркт-связанной артерии обуславливает увеличение объема некроза и существенно ухудшает прогноз больных. Поэтому изучение реперфузионных аритмий, ассоциированной с ними летальности и долгосрочного прогноза в зависимости от выбранной тактики лечения представляет несомненный интерес. Особую ценность имеет изучение влияния времени восстановления коронарного кровотока в рамках выбора между фармакоинвазивной стратегией и пЧКВ. Все эти нерешенные вопросы диктуют необходимость проведения новых клинических исследований, базирующихся на современной популяции и актуальной ТЛТ.