Синдром Коуниса 1 типа: повторные инфаркты миокарда у пациентки с аспирин-индуцированным респираторным заболеванием. Клинический случай

Аннотация

Введение. Представлено клиническое наблюдение синдрома Коуниса 1 типа у пациентки с повторными инфарктами миокарда (ИМ) без обструкции коронарных артерий (ИМБОКА) вследствие вазоспазма на фоне реакции гиперчувствительности. Информированность врачей о данной патологии позволит выявлять причины ИМБОКА и назначать патогенетически обоснованное лечение.

Краткое описание. У женщины 51 года с аспирин-индуцированным респираторным заболеванием (бронхиальная астма (БА), полипозный риносинусит, гиперчувствительность к аспирину, эозинофилия) без факторов сердечнососудистого риска в течение 6 мес. на фоне вазоспастической стенокардии развились три повторных ИМ. Несмотря на типичную клиническую картину, стойкую элевацию сегмента ST при электрокардиографии, неизмененные коронарные артерии при коронароангиографии вазоспастический генез ИМ был установлен не сразу. Пациентка длительно получала лечение по поводу ИМ 1 типа, включая бета-адреноблокаторы. Повторные ИМ произошли на фоне приступа БА. Во время второй и третьей госпитализации по поводу ИМ при коронароангиографии был зарегистрирован спазм правой коронарной артерии, полностью разрешившийся при введении нитроглицерина. Благодаря внутрикоронарному ультразвуковому исследованию удалось исключить атеросклеротическое поражение инфаркт-связанной артерии. В дальнейшем присоединилась микроваскулярная стенокардия, которая была подтверждена при позитронно-эмиссионной томографии. Вазоспастическая стенокардия в сочетании с микроваскулярной, перенесенные ИМБОКА на фоне приступов БА были расценены как синдром Коуниса 1 типа. В последующие 2 года пациентка получала патогенетическое лечение, повторных сердечно-сосудистых событий не наблюдалось.

Дискуссия. Недостаточная информированность врачей о синдроме Коуниса определила неполное обследование больной ИМБОКА, назначение патогенетически необоснованного лечения, что могло способствовать развитию повторных ИМ в течение 6 мес.

Синдром Коуниса (СК) был описан Kounis N. G., Zavras G. M. в 1991г как «аллергический инфаркт миокарда (ИМ)», развивающийся на фоне реакции гиперчувствительности. В настоящее время к этому синдрому относят также вазоспастическую (ВС) и микроваскулярную стенокардию (МВС). Основной механизм развития СК — спазм субэпикардиальных коронарных артерий (КА) и микрососудов, вызванный медиаторами воспаления (гистамин, лейкотриены и др.), высвобождающимися —как опосредованно через иммуноглобулин E (IgE), так и без его участия [1]. Аллергенами/триггерами являются чаще всего лекарственные средства (51,7%), реже — бронхиальная астма (БА), крапивница (2,4%) [2-4]. Потенциальным триггером СК является аспирин-индуцированное респираторное заболевание (АИРЗ), включающее БА, хронический полипозный риносинусит, гиперчувствительность неаллергического типа к аспирину и другим нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), эозинофилию. Патогенез АИРЗ до конца не изучен, но ключевую роль в его развитии, как и при СК, играют эозинофилы и лейкотриены. АИРЗ встречается в общей популяции с частотой 0,3-0,6%, а среди больных БА — 4-15% [5][6]. Частота встречаемости СК среди госпитализированных с реакциями гиперчувствительности составила 3,4% в Турции, 1,1% — в США [1]. Развитие СК при неизмененных КА относится к 1 типу, на фоне коронарного атеросклероза — ко 2 или 3 типу [2].

Представлено клиническое наблюдение СК 1 типа, ассоциированного с АИРЗ, с целью информирования о новой патологии.

Клинический случай

Женщина 1970 г. р., без факторов кардиоваскулярного риска, с анамнезом АИРЗ, протекавшего с эозинофилией крови (10-15%) с 2019г и нормальным уровнем IgE, обратилась в клинику СЗГМУ им. И. И. Мечникова в апреле 2022г с жалобами на ангинозные боли ночью в покое и днем при физических нагрузках (ФН). Из анамнеза известно, что эпизоды ангинозной боли появились в 2020г через месяц после перенесенной новой коронавирусной инфекции (COVID-19), возникали ночью в покое 1-2 раза/мес., купировались самостоятельно через 10-15 мин, могли сопровождаться общей слабостью, потливостью, гипотензией, тахикардией, чувством нехватки воздуха, иногда тошнотой, головной болью, предобморочным состоянием, вне приступа БА. Также с этого времени беспокоила днем повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС). Лечение: периодически монтелукаст, постоянно вилантерол/флутиказон, по требованию сальбутамол. В июне 2021г был назначен блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК) с целью контроля ЧСС. В течение 2 мес. ангинозные боли не беспокоили. Хронология событий изложена на рисунке 1.

В августе 2021г амбулаторно был назначен бета-адреноблокатор (ББ) бисопролол 2,5 мг/сут. вместо БМКК ввиду, со слов пациентки, недостаточного контроля ЧСС. Ангинозные боли возобновились, а с 20.09.2021 участились и стали принимать затяжной характер. После 29.09.2021, когда пациентка пережила наиболее интенсивный и длительный эпизод ангинозной боли (в течение 1,5 ч), при последующих рецидивах болей она начала применять нитроглицерин. 04.10.2021 в связи с очередным приступом ангинозной боли пациентка была госпитализирована с диагнозом острого коронарного синдрома (ОКС) с подъемом ST (ОКСпST). В стационаре, несмотря на отрицательные значения тропонина, объясняющиеся поздними сроками госпитализации, на основании электрокардиографии (ЭКГ) — впервые выявленная стойкая элевация сегмента ST II, III, aVF, и эхокардиографии (ЭхоКГ) — впервые выявленная гипокинезия нижней стенки левого желудочка (ЛЖ), был установлен диагноз ИМ нижней стенки ЛЖ от 29.09.2021 на фоне неизмененных КА по данным коронароангиографии (КАГ). На доступных нам ЭКГ от 18.10.2021 — признаки подострой стадии ИМ (рис. 2 А). До ИМ, в июне 2021г плановые ЭКГ и ЭхоКГ — вариант нормы. Липидограмма (ммоль/л): холестерин 4,83, липопротеиды низкой плотности 3,18, триглицериды 1,11. Пациентка получала стандартную для ИМ 1 типа терапию, включавшую двойную дезагрегантную терапию (аспирин и клопидогрел) и ББ. Аспирин был отменен из-за обострения АИРЗ. После выписки из стационара больная придерживалась рекомендованной терапии. Ангинозные боли беспокоили ночью 3-4 раза/нед., купировались нитроглицерином. На ЭКГ от 02.11.2021 сохранялись признаки перенесенного ИМ нижней стенки ЛЖ в виде патологических зубцов Q и (-) зубцов Т в отведениях III, aVF (рис. 2 Б).

30.01.2022 на фоне COVID-19 развились приступ БА и одновременно (через 1-2 мин) затяжная ангинозная боль. Пациентка была своевременно госпитализирована с диагнозом ОКСпST. Во время экстренной КАГ был впервые зарегистрирован спазм правой КА (ПКА) до субокклюзии (рис. 3 А), который был полностью устранен при интракоронарном введении нитроглицерина (рис. 3 Б). Внутрикоронарное ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) ПКА исключило атеросклеротическое поражение (рис. 3 В). У пациентки был диагностирован повторный ИМ нижней стенки ЛЖ вследствие вазоспазма, а также COVID-19. Схема лечения включала БМКК, прием которого был рекомендован после выписки. Однако амбулаторно БМКК вновь был заменен на ББ, после чего ангинозные боли, купировавшиеся нитроглицерином, возобновились по ночам в покое (3-4 раза/нед.) и начали беспокоить днем при ФН.

15.03.2022 днем при выходе на улицу в холодную погоду развился приступ БА, и вскоре (примерно через 10 мин) появилась затяжная ангинозная боль. Пациентка обратилась в ближайший медицинский центр, где ей оказали неотложную помощь. Приступ БА был купирован (дексаметазон внутривенно, фенотерол/ипратропия бромид ингаляционно). На ЭКГ выявлена — элевация ST в отведениях II, III, aVF с дискордантными изменениями (рис. 4). Пациентка была срочно госпитализирована с диагнозом ОКСпST. При экстренной КАГ: спазмы ПКА на различных уровнях, разрешившиеся при интракоронарном введении нитроглицерина. На основании положительного тропонинового теста, динамики ЭКГ подтвердился повторный ИМ вследствие вазоспазма. Однако в стационаре пациентка получала стандартную для ИМ 1 типа терапию, включавшую ББ. Схема лечения была дополнена пролонгированным нитропрепаратом (ПНП) в связи с рецидивировавшей в разное время суток ангинозной болью. На рисунке 5 приведен пример зарегистрированной депрессии ST в отведениях II, III, V₃-V₆ во время суточного мониторирования ЭКГ 19.03.2022 (рис. 5). После выписки пациентка придерживалась рекомендованной терапии. Ангинозные боли беспокоили как ночью в покое, так и днем при ФН с положительным эффектом от нитроглицерина.

В апреле 2022г во время консультации в СЗГМУ им. И. И. Мечникова при объективном осмотре по системам органов без особенностей. Индекс массы тела 29 кг/м². Пациентке был поставлен диагноз: ишемическая болезнь сердца, ВС, МВС, повторные ИМ 2 типа (29.09.2021, 30.01.2022, 15.03.2022) как проявление СК 1 типа. Фон: АИРЗ. Были рекомендованы отмена ББ, прием БМКК в сочетании с ПНП, монтелукаста. Проведено дообследование. Стресс-ЭхоКГ оказалась неинформативной ввиду исходной тахисистолии и быстрого достижения субмаксимальной ЧСС. К неинвазивным методам диагностики МВС относят периферическую артериальную тонометрию (ПАТ) и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) миокарда с пробами (аденозиновой и холодовой) [7]. ПАТ и холодовая проба при ПЭТ позволяют оценивать нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) вследствие эндотелиальной дисфункции, а аденозиновая проба — нарушения эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД). Метод ПАТ имеет высокую корреляционную связь с инвазивным способом оценки ЭЗВД — вазореактивным тестом с ацетилхолином во время КАГ — и при индексе реактивной гиперемии <1,67 свидетельствует о наличии нарушений ЭЗВД [8-10]. У нашей пациентки были выявлены при ПАТ нарушения ЭЗВД (индекс реактивной гиперемии 1,03), которые были подтверждены положительной холодовой пробой при ПЭТ (снижение кровотока на уровне микроциркуляторного русла преимущественно в бассейне ПКА). Аденозиновая проба оказалась отрицательной. Таким образом, у больной была подтверждена МВС, протекающая с нарушениями ЭЗВД, поэтому вместе с БКК был назначен никорандил вместо ПНП. За время наблюдения в последующие 2 года ангинозные боли ночью не беспокоили, днем при ФН — редко (1-2 раза/мес.), повторных сердечно-сосудистых событий не было. Пациентка наблюдается у кардиолога, пульмонолога, отоларинголога.

Обсуждение

В литературе представлены немногочисленные случаи СК 1 типа у больных АИРЗ, у которых ВС и/или ИМ развивались чаще при контакте с НПВП или без установленного триггера [11][12]. У нашей пациентки ВС появилась до назначения ББ на фоне существовавшего АИРЗ, но ББ, безусловно, усугубляли течение ВС. Временная связь двух повторных ИМ с приступами БА у пациентки соответствует критериям СК. Что касается первого ИМ, развившегося вне приступа БА, но на фоне АИРЗ, то, на наш взгляд, этот ИМ также можно рассматривать с позиции СК, т. к. БА, не является единственным проявлением АИРЗ. В литературе встречаются описания клинических случаев СК у больных АИРЗ без приступа БА [11][12]. Современное представление о СК как о мультисистемном заболевании, причиной которого может быть АИРЗ, предполагает возможность появления у пациента не только кардиальных, но и респираторных, гастроинтестинальных и/или кожных проявлений реакции гиперчувствительности [1]. При СК рекомендуется в первые часы определять уровень факторов воспаления (триптазы или гистамина). По данным литературы повышенный уровень триптазы был обнаружен у 80,6% больных СК, повышенный уровень IgE у 75,7%, эозинофилия — в 58% случаев [2]. При АИРЗ, учитывая современное представление о его патогенезе, следует ожидать повышение уровня лейкотриена Е4 [1][5]. Однако в описаниях клинических случаев СК у больных АИРЗ, как и у нашей больной, не проводилось лабораторной диагностики реакции гиперчувствительности.

При СК развитие ИМ возникает в 77% случаев, и чаще — с элевацией сегмента ST [2]. У нашей больной все ИМ проявлялись типично (ангинозной формой), сопровождались стойкой элевацией ST на ЭКГ. Повторные ИМ подтверждены положительным тропониновым тестом. Тропониновый тест при первом ИМ был отрицательным в связи с поздней госпитализацией пациентки (как известно, уровень тропонина I может нормализовываться к концу первой недели ИМ), но по ЭКГ определялась подострая стадия ИМ с патологическими зубцами Q (рис. 2) и впервые выявленная гипокинезия нижней стенки при ЭхоКГ. Локализация всех ИМ соответствовала бассейну ПКА, в которой дважды при КАГ выявлялись спазмы на разных уровнях. При этом сохраненная фракция выброса ЛЖ после третьего ИМ, вероятнее всего, связана с развитием нетрансмуральных повторных ИМ ввиду своевременного получения медицинской помощи.

При СК чаще выявляются неизмененные КА (1 тип), реже — нестабильная атеросклеротическая бляшка (2 тип) или тромбоз/рестеноз стента (3 тип) [2]. По данным трех КАГ у пациентки развились ИМ без обструкции КА (ИМБОКА), что требовало уточнения генеза ИМ. Проведение ВСУЗИ или оптической когерентной томографии (ОКТ) позволяет исключать ИМ 1 типа вследствие эрозии/разрыва небольшой атеросклеротической бляшки, а также — ИМ 2 типа на фоне вазоспазма или вследствие диссекции КА [13]. Первый ИМБОКА у больной был расценен как ИМ 1 типа, т. к. не было ВСУЗИ/ОКТ, что обусловило медикаментозную терапию, включавшую ББ и дезагреганты. Однако в атеротромботическом генезе ИМ следовало усомниться, учитывая отсутствие у больной факторов кардиоваскулярного риска (за исключением очень умеренного повышения липопротеидов низкой плотности) и неизмененных КА. Структурные изменения в инфаркт-связанной ПКА удалось исключить благодаря выполненному ВСУЗИ только во вторую госпитализацию.

Спонтанный спазм КА при СК визуализируется редко — 16,3% [2], а у данной пациентки спазм был зарегистрирован дважды (КАГ 30.01.2022, 15.03.2022). Развитие ИМБОКА вследствие вазоспазма на фоне приступов БА у больной АИРЗ представляет собой 1 тип СК. Несмотря на очевидность признаков коронароспазма, пациентка длительно получала патогенетически необоснованную терапию, включавшую ББ.

Первые два ИМ развились на фоне ВС (ангинозные боли в покое, ночью; элевация ST на ЭКГ во время болей), третий — на фоне ВС в сочетании с недооцененной в течение длительного времени МВС (ангинозные боли во время ФН; депрессия ST во время суточного мониторирования ЭКГ). Как указывалось, с современных позиций СК включает и МВС [1]. Однако описаний клинических случаев СК при МВС нам не встретилось. Стандартом диагностики ВС, МВС являются инвазивные вазореактивные тесты [8][14], которые в России не проводят. Альтернативой является ПЭТ или магнитно-резонансная томография миокарда с холодовой пробой и аденозином для выявления нарушений, соответственно, ЭЗВД и ЭНЗВД, а также с помощью ПАТ [7-9]. У больной и ПЭТ миокарда, и ПАТ подтвердили наличие нарушений ЭЗВД и МВС. Следует отметить временную связь ВС и МВС с COVID-19, вероятно, усугубившего эндотелиальную дисфункцию у больной АИРЗ [15].

Патогенетически обоснованным при СК 1 типа является назначение лекарственных средств с вазодилатирующим эффектом (БМКК/ПНП, никорандил) [1][2], а при АИРЗ — антагонистов лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) [5][6]. Общим для ведения больных АИРЗ и СК является устранение контакта с известным триггером (прежде всего, НПВП) и отмена ББ, провоцирующих как бронхоспазм, так и коронарный вазоспазм [1][2][6], что наглядно продемонстрировал представленный клинический случай.

Назначение патогенетически обоснованного лечения больной СК 1 типа, ассоциированного с АИРЗ, позволило улучшить качество жизни и прогноз пациентки: при наблюдении в течение 2 лет новых сердечно-сосудистых событий не наблюдалось.

Заключение

У больной АИРЗ повторные ИМ развились на фоне ВС в сочетании с МВС при отсутствии обструкции КА, что было расценено как проявление СК 1 типа. Для подтверждения вазоспазма необходима регистрация преходящей элевации ST на ЭКГ во время ангинозной боли, динамического сужения КА при КАГ, разрешающегося на фоне нитроглицерина. ВСУЗИ и ОКТ позволяют исключить структурные изменения КА, что важно в поиске причин ИМБОКА. Для диагностики ВС и МВС можно использовать неинвазивные методы, такие как ПАТ и ПЭТ с диагностическими пробами. Лечение СК 1 типа, ассоциированного с АИРЗ, включает устранение контакта с известными триггерами (прежде всего, НПВП), отмену ББ, назначение лекарственных средств с вазодилатирующим эффектом и антагонистов лейкотриеновых рецепторов.

Заявление о получении информированного добровольного согласия у пациента: согласие на использование информации в научных целях получено.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.