Оценка эффективности и безопасности приёма аспирина в сочетании с варфарином после протезирования клапанов сердца: систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических исследований

Аннотация

Цель. Настоящее исследование направлено на проведение систематического обзора и метаанализа эффективности и безопасности применения комбинированной пероральной антикоагулянтной терапии антагонистами витамина К (АВК) и антитромбоцитарной терапии аспирином в сравнении с монотерапией АВК у пациентов после операций протезирования клапанов сердца механическими протезами.

Материал и методы. Мы провели поиск в базах данных PubMed, Google Scholar для исследовании?, в которых сравнивался риск тромбоэмболических событий, больших кровотечений и летальности в группах монотерапии АВК и добавлении аспирина к АВК у больных после протезирования клапанов сердца механическими протезами.

Результаты. Для данного систематического обзора и метаанализа было отобрано 8 рандомизированных клинических исследований. Всего в анализ были включены 4082 пациента, средний возраст составил 50,8 лет, мужчин — 2484 (60,9%). Метаанализ показал, что добавление аспирина к АВК в сравнении с монотерапией АВК статистически значимо снижало частоту развития тромбоэмболических осложнений (отношение шансов (ОШ): 0,47; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,33-0,67; р<0,0001) и летальности (ОШ: 0,58; 95% ДИ: 0,38-0,88; p=0,01). Риск развития больших кровотечений в группе добавления аспирина к АВК по сравнению с монотерапией АВК имел тенденцию к увеличению, без достижения статистически значимых различий (ОШ: 1,41; 95% ДИ: 0,99-2,01; р=0,06). Заключение. Добавление аспирина к АВК по сравнению с монотерапией АВК снижает риск системной эмболии и смерти у пациентов с механическими протезами клапанов сердца. В то же время риск больших кровотечений между группами не различался.

Клапанные пороки сердца представляет собой большую клиническую проблему из-за высокой заболеваемости ревматическими пороками сердца в развивающихся странах и дегенеративными пороками в западных странах [1]. Этой группе больных часто требуется имплантация протеза клапана — механического или биологического. Эти два типа клапанов различаются между собой сроком службы и тромбогенностью. Так, в отличие от механического протеза, биологический протез клапана сердца обладает, с одной стороны, меньшими тромбогенными свойствами, а с другой — меньшей долговечностью.

Пациенты, перенесшие операцию протезирования клапанов сердца механическими протезами, находятся в группе риска развития тромбоэмболических осложнений, самыми грозными из которых являются тромбозы протезов клапана и инвалидизирующие инсульты, которые, в свою очередь, могут привести к гибели пациента [2][3]. Риск тромбоэмболий возникает по следующим причинам: возникновение турбулентного потока крови и ее застоя, которые создаются самим имплантированным клапаном, а также повышенной тромбогенности материала механического протеза [4]. Отметим, что позиция, в которую имплантируется протез, также играет немаловажную роль в оценке тромбогенного риска: в отличие от протезирования аортального клапана, протезирование митрального клапана несет за собой больший риск тромбоэмболий, что, в свою очередь, ведет к поддержанию более высоких значений целевого международного нормализованного отношения (МНО), а значит и увеличению риска кровотечений [5]. Таким образом, использование антитромботических препаратов в послеоперационном периоде показано абсолютно всем в данной группе больных. Препараты, которые применяются для этой цели, включают в себя непрямые антикоагулянты — антагонисты витамина К (АВК) (варфарин, аценокумарол, фенпрокумарол) и антиагреганты (аспирин, дипиридамол, клопидогрел) [6][7]. Важно отметить, что воздействие каждого из этих препаратов на факторы свертывания и на степень агрегации тромбоцитов предрасполагает к развитию кровотечений.

В 2013г Кокрановским сообществом был опубликован крупный метаанализ, который включил 13 исследований с общим количеством больных 4122. В исследовании было продемонстрировано, что по сравнению с монотерапией АВК добавление антиагреганта (аспирина/дипиридамола) не только значимо снижало риск тромбоэмболических осложнений, но и значимо увеличивало риск кровотечений [8]. Однако представленный метаанализ все же имел ряд существенных ограничений: во-первых, большинство исследований были выполнены ранее 1990г и имплантированные протезы имели высокий профиль тромбогенности, во-вторых, в исследовании изучались относительно небольшие размеры выборки (большинство <200 человек), в-третьих, в исследования было включено много пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца, что может объяснить пользу дополнительного назначения антиагрегантных препаратов. Стоит отметить, что в метаанализе в 6 исследованиях из 13 в качестве антитромбоцитарного агента был использован дипиридамол, который на данный момент в клинической практике применяется редко.

Таким образом, оптимальная стратегия в отношении комбинированной антитромботической терапии для пациентов с механическими протезами клапанов сердца до сих пор остается открытым вопросом.

Целью нашего систематического обзора и метаанализа является оценка эффективности и безопасности применения комбинированной пероральной антикоагулянтной терапии (АВК) и антитромбоцитарной терапии аспирином в сравнении с монотерапией АВК у пациентов после операций протезирования сердечных клапанов механическими протезами.

Материал и методы

Поиск публикаций и отбор исследований. Алгоритм поиска информации был разработан в соответствии с требованиями и положениями отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) [10][11]. Эти рекомендации помогают описать исследование так, чтобы его могли оценить редакторы, рецензенты, читатели, а также другие исследователи, занимающиеся метаанализом. Поиск литературы проводился в базах данных MEDLINE/PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) и Google Scholar.

Для поиска данных в базе данных PubMed мы использовали следующие ключевые слова: «warfarin» OR «vitamin k antagonists» AND «mechanical heartvalve» AND «aspirin» AND «thromboembolism». Также проводился ручной поиск среди ссылок из отдельных обзорных статей, метаанализов и консенсусных заявлений. Для поиска в базе данных Google Scholar использовали запрос: mechanical valve replacement, valvular heart disease, anticoagulation, vitamin K antagonists, warfarin, antiplatelet, aspirin, prosthesis, thromboembolism, bleeding, stroke, efficiency, safety. Отбор подходящих исследований для включения в этот систематический обзор и метаанализ: двумя авторами независимо друг от друга были изучены абстракты и полнотекстовые статьи на соответствие критериям включения.

Последний поиск данных для включения в данный анализ был проведен 05.02.2022.

Критерии включения/исключения. Критериями включения исследований в систематический обзор с последующим метаанализом были: включались только рандомизированные клинические исследования; исследования с доступом к полным текстам; все участники были взрослыми (18 лет и старше); исследования, в которых изучалась когорта больных после операций протезирования клапанов сердца механическими протезами, в которых имело место сравнение добавления аспирина к АВК (варфарином) с монотерапией АВК (варфарином). Кроме того, обязательным условием включения публикаций в метаанализ было представление данных о клинических исходах, таких как тромбоэмболические события, большие кровотечения и летальность. Минимальный срок наблюдения в исследованиях составил 6 мес. Статьи на других языках кроме английского, описания отдельных случаев, доклинические исследования, обзоры и мнения экспертов, а также исследования, результаты которых опубликованы только в форме тезисов, исключались из метаанализа.

Кроме того, для описания базовых характеристик из каждого исследования были извлечены следующие данные: средний период наблюдения, средний возраст пациентов и распределение по полу, целевое МНО или соотношение протромбинового времени, дозировка аспирина, тип и положение протезированного клапана.

Оценка методологического качества. Проводилась оценка систематической ошибки (Risk of bias) в соответствии с Кокрановскими критериями оценки методологического качества рандомизированных клинических исследований (RoB 2 tool) [12]. Все несоответствия устранялись путем обсуждения авторами работы.

Статистический анализ. Все виды статистического анализа проводили с помощью программы RevMan 5¹. Графически основные результаты представлены в виде «форест» диаграммы или блобограммы (Forest plot).

Результаты

Результаты поиска литературы. В результате поиска по ключевым словам в базе данных PubMed и Google Scholar всего найдено 2377 публикаций. Число публикаций после удаления дубликатов составило 2298. После анализа заголовков и их аннотаций поставленной цели соответствовали 56 публикации. Наиболее частыми причинами исключения статей были несоответствия поставленной цели, отсутствие заданных данных, а также исключались обзорные статьи, обсуждения, тезисы и доклады. После полнотекстового скрининга осталось 11 статей. Однако в двух исследованиях не было представлено данных о количестве исходов в группах [13][14], а одно исследование [15] не соответствовало критериям рандомизированного исследования, т.к. являлось когортным, в связи с чем данные исследования также были исключены из нашего анализа. Таким образом, окончательно в наш обзор было отобрано 8 исследований, процесс отбора релевантных исследований показан на рисунке 1.

Общая характеристика исследований. Для данного систематического обзора и метаанализа было отобрано 8 рандомизированных клинических исследований [9][16-22]. Статьи, включенные в систематический обзор и метаанализ, были опубликованы с 1976 по 2014гг. Общее количество пациентов составило 4082 человека. Средний возраст больных составил 50,8 лет, мужчин — 2484 (60,9%). Средняя продолжительность периода наблюдения составила 1,75 года (табл. 1, 2).

Во всех включенных исследованиях антиагрегантом являлся аспирин в дозировках 500 мг/сут. [16], 1000 мг/сут. [17], 200 мг/сут. [20], 100 мг/сут. [18][19][21], 75-100 мг/сут. [9][22].

Ряд исследований предшествовали появлению и широкому применению показателя МНО, а целевой уровень антикоагуляции оценивали по повышению протромбинового времени в 1,8-2,3 раза выше нормы [16] или повышению на 10% от нормального тромбо-теста [17]. Отметим, что в двух исследованиях целевое МНО составило от 1,8 до 2,5 [9][22], высокий уровень целевого МНО от 3,0-3,5 до 4,5 в трех исследованиях [18][19][21], в одном исследовании целевые значения МНО составили от 2,5 до 3,5 [20].

Конечные точки и неблагоприятные исходы. Одним из критериев включения в систематический обзор являлось наличие в исследованиях сведений о конечных точках — тромбоэмболических событиях, кровотечениях и летальности. Из трех основных исходов критерии тромбоэмболических событий или артериальной тромбоэмболии для каждого исследования были четко определены. В большинстве исследований определения тромбоэмболических осложнений были схожими и включали в себя следующие состояния: ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, другую системную тромбоэмболию, подтвержденную данными ультразвуковых исследований и/или хирургическим путем. В одном исследовании [20] необструктивные тромбозы механических протезов и транзиторная ишемическая атака рассматривались как незначительные эмболические события. Однако для нашего метаанализа данные исходы были классифицированы как серьезные тромбоэмболические события.

Данные, полученные о серьезных геморрагических осложнениях во включенных исследованиях, были менее однозначны. В исследовании Meschengieser 1997 [19] значимое геморрагическое событие определялось как кровотечение, требующее проведения переливания крови, госпитализации или которое является причиной смерти. В исследовании Turpie 1993 [18] большое кровотечение определялось как явное кровотечение, связанное с падением уровня гемоглобина более чем на 20 г/л, необходимостью переливания более двух единиц крови или любым внутричерепным, внутриглазным, внутрисуставным или ретроперитонеальным кровотечением. В исследовании LIWACAP 2007 [21] понятие большое кровотечение включало в себя: внутричерепное кровотечение, подтвержденное результатом компьютерной томографии; забрюшинное кровотечение, также подтвержденное данными компьютерной томографии; внутриглазное кровотечение, повлекшее за собой слепоту; внутрисуставное кровотечение; кровотечение, при котором концентрация гемоглобина снижалась >20 г/л или требовалось переливание >2 единиц крови или потребовало хирургического вмешательства. В двух исследованиях [16][17] не было разделения кровотечений на большие и малые, в связи с этим в нашем метаанализе значимыми геморрагическими событиями были приняты любые случаи внутримозгового и желудочно-кишечного кровотечения, а также эпизоды кровохарканья. В исследовании Laffort 2000 [20] кровотечения также были классифицированы на большие и малые: большое кровотечение определялось как кровотечение, связанное с внезапным падением уровня гемоглобина >20 г/л и требующее переливания >2 единиц крови, кровотечение, требующее хирургического вмешательства и любое внутричерепное кровоизлияние. В двух исследованиях [9][22] не было дано определения понятий большого и малого кровотечения, но предоставлены данные о локализации кровоизлияний, в связи с чем для нашего метаанализа значимое кровотечение было определено как кровоизлияние в мозг.

Данные о летальности были доступны для всех исследований и включали в себя общую летальность. Только в одном исследовании (LIWACAP 2007) [21] понятие «летальность» подразумевало внезапную сердечную смерть (смерть, наступившая в течение часа после появления симптомов и не спровоцированная несосудистой причиной), о других случаях смерти в исследовании не сообщалось.

Риск систематической ошибки во включенных исследованиях. Воронкообразные графики для тромбоэмболических событий, смертности и массивных кровотечений не продемонстрировали признаков систематической ошибки публикации (рис. 2, 3 и 4).

Тромбоэмболические события. Общее количество развития тромбоэмболических событий в группе приёма АВК с аспирином составило 49 (2,4% от 2037 пациентов), тогда как в группе монотерапии АВК — 105 (5,1% от 2045 пациентов). Добавление аспирина к АВК приводило к статистически значимому снижению тромбоэмболических осложнений. По сравнению с приемом только АВК, комбинация АВК и аспирина значимо снижала риск тромбоэмболических осложнений в 2,1 раза (ОШ: 0,47; 95% ДИ: 0,33-0,67; р<0,0001). Тест на неоднородность был не значимым (р=0,63, I2=0%) (рис. 5).

В таблице 3 представлены обобщенные результаты развития основных клинических исходов у пациентов после протезирования клапанов сердца механическими протезами в группах сравнения терапии АВК + аспирин и монотерапии АВК.

Анализ подгрупп в зависимости от интенсивности антикоагулянтной терапии. Как известно, повышение МНО больше целевых значений на фоне приёма АВК увеличивает риск кровотечений. В наш метаанализ были включены два исследования [19][21], в которых для группы приёма монотерапии АВК были определены более высокие целевые значения МНО (от 3,0-3,5 до 4,5), тогда как в группе приёма аспирина с АВК целевые значения МНО составили от 2,5 до 3,5. Общее количество развития случаев больших кровотечений в группе приёма АВК с аспирином составило 10 (2,8% от 352 пациентов), тогда как в группе монотерапии АВК — 13 (3,7% от 349 пациентов). Метаанализ показал, что в этих исследованиях риск больших кровотечений не различался между группами (ОШ: 0,76; 95% ДИ: 0,33-1,74; р=0,51) (рис. 8).

Также нами было рассмотрено влияние этих двух исследований [19][21] на конечные точки смерти и тромбоэмболических осложнений. Общее количество тромбоэмболических событий в группе приёма АВК с аспирином составило 7 (2,0% от 352 пациентов), тогда как в группе монотерапии АВК — 8 (2,3% от 349 пациентов), летальных исходов 10 (2,8% от 352 пациентов) и 21 (6,0% от 349 пациентов), соответственно. Метаанализ показал, что риск тромбоэмболических событий между группами статистически значимо не различался в группе приёма АВК + аспирин по сравнению с монотерапией АВК (ОШ: 0,85; 95% ДИ: 0,31-2,30; р=0,75), в то же время частота летальных исходов статистически значимо снижалась (ОШ: 0,45; 95% ДИ: 0,21-0,96; р=0,04) (рис. 9, 10).

В связи с чем для проверки возможного влияния на общие результаты метаанализа исследования с высокими значениями целевого МНО (Meschengieser 1997 [19] и LIWACAP 2007 [21]) были исключены из общего анализа.

Общее количество случаев больших кровотечений в группе приёма АВК с аспирином составило 68 (4,0% от 1685 пациентов), тогда как в группе монотерапии АВК — 45 (2,7% от 1696 пациентов). Метаанализ после исключения вышеуказанных исследований показал, что риск кровотечений статистически значимо увеличивался при добавлении аспирина к АВК по сравнению с монотерапией АВК (ОШ: 1,63; 95% ДИ: 1,1-2,42; р=0,02) (рис. 11). Также было рассмотрено влияние исключения этих исследований на конечные точки смерти и тромбоэмболических осложнений. Общее количество тромбоэмболических событий в группе приёма АВК с аспирином составило 42 (2,5% от 1685 пациентов), тогда как в группе монотерапии АВК — 97 (5,7% от 1696 пациентов), летальных исходов 26 (1,5% от 1685 пациентов) и 40 (2,4% от 1696 пациентов), соответственно. Метаанализ показал, что риск тромбоэмболических событий статистически значимо снижался в группе приёма АВК + аспирин по сравнению с монотерапией АВК (ОШ: 0,42; 95% ДИ: 0,29-0,61; р<0,00001), в то же время частота летальных исходов между группами статистически значимо не различалась (ОШ: 0,65; 95% ДИ: 0,39-1,08; р=0,09) (рис. 12, 13).

Анализ подгрупп в зависимости от метода контроля эффективности антикоагулянтной терапии

Как уже отмечалось, до 1990г не было стандартизованной оценки эффективности терапии АВК после операций протезирования клапанов сердца механическими протезами. В нашем метаанализе выполнен анализ подгрупп, сформированных в соответствии с эпохой исследования — до и после 1990г (год начала широкого применения стандартизированного МНО). Исследований, выполненных до 1990г, было всего два — Altman [16] и Dale [17], в них вошло 270 пациентов. Шесть исследований были опубликованы после 1990г (Turpie [18], Meschengieser [19], Laffort [20], LIWACAP [21], Dong [22], Wang [9]), общее количество включенных больных составило 3812 человек. Риск развития тромбоэмболических событий статистически значимо снижался в обеих подгруппах (до и после 1990г) в группе приёма АВК + аспирин по сравнению с монотерапией АВК (до 1990г: ОШ: 0,20; 95% ДИ: 0,07-0,54; р=0,002; после 1990г: ОШ: 0,53; 95% ДИ: 0,37-0,77; р=0,0008) (рис. 14). В нашем метаанализе количество летальных исходов в подгруппе до 1990г значимо не различалось в группе приёма АВК + аспирин по сравнению с монотерапией АВК (ОШ: 0,49; 95% ДИ: 0,14-1,67; р=0,25), напротив в подгруппе после 1990г статистически значимо снижался риск летальных событий в группе приёма АВК + аспирин (ОШ: 0,59; 95% ДИ: 0,380,92; р=0,02) (рис. 15). Метаанализ показал, что риск развития больших кровотечений в подгруппе до 1990г был статистически значимо выше в группе приёма АВК + аспирин по сравнению с монотерапией АВК (ОШ: 2,52; 95% ДИ: 1,05-6,04; р=0,04), тогда как в подгруппе после 1990г значимых различий получено не было (ОШ: 1,25; 95% ДИ: 0,84-1,84; р=0,27) (рис. 16). Вероятно, полученные результаты относительно увеличения риска развития больших геморрагических событий в группе двойной терапии связаны не только с отсутствием стандартизованной оценки эффективности терапии АВК, но и с использованием больших дозировок аспирина в добавлении к АВК: в исследовании Altman [16] назначали по 500 мг/сут., в исследовании Dale [17] по 1000 мг/сут.

Обсуждение

Согласно последним клиническим рекомендациям Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology (АСС)/American Heart Association (AHA)) [23] по ведению пациентов с клапанными пороками сердца за 2020г, сообщается о снижении класса рекомендаций и уровня доказательности добавления аспирина к АВК для больных после протезирования клапанов сердца механическим протезом (класс 2b, уровень B-R). Напомним, в предшествующих рекомендациях АСС/AHA по ведению пациентов с клапанными пороками сердца за 2017г добавление аспирина в дозе 75-100 мг к терапии АВК было рекомендовано всем пациентам с имплантированными механическими протезами (1А) [24]. Следует обратить внимание, что данная рекомендация основывалась в основном на результатах двух небольших исследований (Turpie, Meschengieser), выполненных в 1993 и 1997гг, соответственно [18][19]. В исследование Turpie 1993 было включено 370 пациентов, причем большинство пациентов имели ишемическую болезнь сердца, в связи с чем назначение аспирина в дополнение к варфарину закономерно приводило к снижению смертности от сердечно-сосудистых причин в отличие от монотерапии варфарином, тогда как риск больших кровотечений в группах был сопоставим. Однако при изучении структуры развившихся кровотечений видно, что такое тяжелое осложнение, как внутричерепное кровоизлияние, возникло у 8 пациентов, получавших аспирин совместно с АВК, и всего лишь у 3 пациентов, получавших только АВК. В исследование Meschengieser 1997 [19] было включено 503 пациента, проводилось сравнение монотерапии АВК с поддержанием высоких цифр МНО (3,5-4,5) и добавление аспирина к варфарину на фоне МНО от 2,5 до 3,5. Примечательно, что частота развития тромбоэмболических событий в группе монотерапии АВК в сравнении с группой добавления аспирина к АВК была одинаковой (2,8% и 2,7%, соответственно), аналогично и частота развития больших кровотечений в исследуемых группах не различалась (4,5% и 2,3%, соответственно). Как и в предыдущем исследовании при изучении структуры развившихся кровотечений, обнаружено, что в группе монотерапии варфарином на фоне высоких значений МНО произошло 3 внутричерепных кровоизлияния, тогда как в группе комбинированной терапии ни одного.

Снижение класса и уровня доказательности добавления аспирина к АВК для больных после протезирования клапанов сердца механическим протезом в рекомендациях АСС/AHA 2020г основано на результатах крупного систематического обзора и метаанализа, опубликованного в 2013г Кокрановским сообществом (Cochrane Database of Systematic Reviews). В анализ было включено 13 исследований с общим количеством больных 4122 в период с 1971 по 2011гг. По сравнению с монотерапией АВК добавление антиагреганта (аспирина/дипиридамола) было ассоциировано со статистически значимым снижением риска тромбоэмболических осложнений в 2,3 раза (ОШ: 0,43; 95% ДИ: 0,32-0,59; p<0,00001) и общей смертности в 1,7 раза (ОШ: 0,57; 95% ДИ: 0,42-0,78; р=0,0004). Однако в то же время статистически значимо увеличивался и риск больших кровотечений (ОШ: 1,58; 95% ДИ: 1,14-2,18; р=0,006), что, по-видимому, и послужило причиной к снижению класса и уровня доказательности рекомендаций [8].

Отметим, что качество большинства включенных в этот систематический обзор исследований было низким, что, возможно, отражало эпоху, когда были выполнены некоторые из них (1970-е и 1980-е годы, т.е. до появления широкого применения стандартизированного МНО) [25].

В нашем анализе проводилось исследования аспирина в добавление к АВК, как наиболее распространенного антиагреганта, используемого в клинической практике. Полученные результаты в отношении статистически значимого снижения частоты развития тромбоэмболических событий убеждают нас в несомненной пользе добавления аспирина к АВК. Однако остается спорным вопрос профиля безопасности комбинации аспирина и АВК. Так, в нашей работе проведение объединенного анализа всех восьми исследований выявило отсутствие статистической значимости в частоте развития больших кровотечений на фоне терапии АВК + аспирин по сравнению с монотерапией АВК, тогда как в метаанализе Кокрановского сообщества за 2013г показано статистически значимое увеличение частоты геморрагических событий в группе двойной терапии. Вероятно, полученные нами результаты связаны с добавлением в метаанализ исследования Wang 2014 [9], в которое было включено достаточно большое количество больных (N=1016). Кроме того, при добавлении аспирина к АВК использовались низкие его дозировки (75-100 мг/сут.), а целевое МНО было в пределах от 1,8 до 2,5. Также важно отметить, что при проведении операции протезирования клапанов использовались современные механические протезы с низким профилем тромбогенности, что позволяло поддерживать невысокие значения МНО, тем самым снизить риск кровотечений. Так, частота тромбоэмболических осложнений в исследовании Wang 2014 в группе комбинации ОАК и низких доз аспирина составила 2,2% по сравнению с 4,3% при применении только ОАК (ОШ: 0,48; 95% ДИ: 0,23-1,01). Частота развития больших геморрагических событий была сопоставима и в обоих группах составила по 0,6% (ОШ: 0,99; 95% ДИ: 0,20-4,94).

Заключение

Добавление аспирина к АВК по сравнению с монотерапией АВК статистически значимо снижает риск системной эмболии и смерти у пациентов с механическими протезами клапанов сердца, при отсутствии статистически значимых различий в частоте развитии больших кровотечений. Полученные нами результаты требуют дальнейшей проверки и проведения крупных исследований с использованием современных механических протезов клапанов сердца с низким профилем тромбогенности и возможного поддержания более низких целевых значений МНО при приёме АВК с аспирином для оценки эффективности и безопасности применения этой комбинации препаратов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.