Эффективность и безопасность применения ацетазоламида у пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса NYHA: протокол открытого проспективного рандомизированного многоцентрового исследования (ОРИОН-А)

Аннотация

Цель. Изучить эффективность и безопасность применения ацетазоламида, назначаемого внутрь пациентам с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) на госпитальном этапе в течение 72 ч с момента поступления, по сравнению со стандартной терапией.

Материал и методы. В открытое проспективное рандомизированное многоцентровое исследование планируется включить 400 пациентов, поступивших в экстренном порядке с декомпенсацией ХСН II-IV функционального класса NYHA, находящихся на стационарном лечении: по 200 пациентов в группе стандартной терапии и группе с добавлением ацетазоламида в таблетированной форме. Первичная конечная точка включает количество пациентов, достигших компенсации в соответствии с критериями прекращения диуретической терапии. Вторичные конечные точки следующие: увеличение объема выделенной мочи в первые 72 ч госпитализации (с момента рандомизации), снижение веса, натрийурез (оценка в суточной моче), длительность госпитализации, длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, смерть от любых причин в течение 90 дней, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний в течение 90 дней, смерть от декомпенсации ХСН или острой декомпенсации сердечной недостаточности в течение 90 дней, количество пункций плевры и перикарда, выполненных за период госпитализации, количество баллов по шкале ШОКС при выписке из стационара, тест 6-минутной ходьбы при выписке из стационара. Планируемая длительность наблюдения — госпитальный период с оценкой клинической картины и лабораторных параметров. Телемедицинский контакт с пациентами проводится через 14, 30 и 90 дней с использованием структурированного опросника.

Заключение. Анализ клинических, лабораторных и эхокардиографических параметров на фоне применения таблетированной формы ацетазоламида позволит определить критерии эффективности диуретической терапии у пациентов с декомпенсацией ХСН в краткосрочном и долгосрочном периодах.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — синдром, обусловленный нарушением способности сердца к наполнению и опорожнению, что связано с дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогормональных систем, приводящим к гипоперфузии органов и систем и появлению таких жалоб и признаков, как одышка, слабость, сердцебиение, повышенная утомляемость, отеки вследствие задержки жидкости в организме [1].

Основными причинами ХСН выступают артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца, реже кардиомиопатии, перикардит, метастатические поражения миокарда, отмечается увеличение роли инфаркта миокарда и сахарного диабета как причин ХСН. Необходимо отметить, что до 50% пациентов имеют сохраненную фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), при этом ее распространенность прогрессивно увеличивается ежегодно.

Распространенность ХСН I-IV функционального класса (ФК) за период с 1998г по 2017г увеличилась с 6,1 до 8,2 %, а ХСН III-IV ФК — c 1,8 до 3,1 %. Наблюдается увеличение компонентности терапии и расширения базисного лечения пациентов с ХСН, что обусловлено снижением темпов прироста показателя распространенности заболевания к 2007-2017гг. Прогноз пациентов неблагоприятен: при ХСН I-II ФК медиана времени дожития составляет 8,4 (95 % доверительный интервал (ДИ): 7,8-9,1) года, а при ХСН III-IV ФК — 3,8 (95 % ДИ: 3,4-4,2) года [2].

При декомпенсации ХСН важное клиническое значение имеют повторные госпитализации, которые связаны с худшим прогнозом и прогрессирующей полиорганной недостаточностью.

Под острой декомпенсацией ХСН понимают быстрое нарастание тяжести клинических проявлений (одышки, выраженной артериальной гипоксемии, возникновение артериальной гипотонии), ставшее причиной срочного обращения за медицинской помощью и экстренной госпитализации у пациента, уже страдающего ХСН. Несмотря на то, что препараты для лечения ХСН продолжают расширяться, арсенал медикаментозной терапии, представленный в рекомендациях, обеспечивает полный охват лечением данной категории пациентов, ведение декомпенсированной ХСН остается сложным. Декомпенсация ХСН требует интенсификации лечения с целью стабилизации состояния пациента. Усиление диуретической терапии в дополнение к стандартной терапии способствует снижению отечного синдрома [3]. Ацетазоламид как диуретик, избирательно подавляющий активность карбоангидразы в проксимальном извитом канальце нефрона, способствует увеличению выведения с мочой Na⁺, K⁺ и гидрокарбоната. В рандомизированном исследовании ADVOR внутривенные формы ацетазоламида у пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности (СН) продемонстрировали уменьшения выраженности застойных явлений без снижения риска смерти [4][5].

Таким образом, выдвинута научная гипотеза: применение ацетазоламида у пациентов с декомпенсированной ХСН на госпитальном этапе сопровождается большим регрессом застоя по сравнению со стандартной диуретической терапией (с момента рандомизации).

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность применения ацетазоламида, назначаемого внутрь пациентам с декомпенсированной СН на госпитальном этапе в течение 72 ч с момента поступления, по сравнению со стандартной терапией.

Материал и методы

Дизайн исследования. В открытое проспективное рандомизированное многоцентровое исследование (ОРИОН-А) планируется включить 400 пациентов, поступивших в экстренном порядке с декомпенсацией ХСН II-IV ФК NYHA, находящихся на стационарном лечении: по 200 пациентов в группе стандартной терапии и группе с добавлением ацетазоламида в таблетированной форме (рис. 1).

Исходные данные будут содержать демографические характеристики (возраст, пол, индекс массы тела), кроме этого, пациентам на госпитальном этапе будет проведена оценка клинических параметров (включая жалобы, факторы риска, сопутствующие заболевания), лабораторные параметры, инструментальная диагностика (R-графия органов грудной клетки, эхокардиография или магнитно-резонансная томография сердца, ультразвуковое исследование легких и/или органов брюшной полости).

В период госпитализации пациенты будут получать стандартную терапию ХСН согласно клиническим рекомендациям [1].

У всех пациентов будет проводиться оценка объема выделенной жидкости, кислотно-щелочное состояние, рН мочи, контроль креатинина, натрийуреза, калия, натрия и хлора крови, артериального давления, веса, учитывается Шкала оценки клинического состояния.

Все данные будут собираться специально выделенным персоналом, не задействованным в лечении пациентов. Исходные, процедурные данные будут проспективно собираться и сообщаться в форме отчета о пациенте. Все данные будут храниться в электронном виде (база данных) с использованием соответствующего программного обеспечения. Пациенты будут идентифицированы в базе данных с помощью уникального кода, полученного после включения в исследование. Формы отчета о пациентах будут оформляться только в виде инициалов и даты их рождения. Информированное согласие и контактные данные (для 90-дневного последующего телефонного контакта) будут храниться отдельно от других документов, содержащих медицинские или другие персональные данные. Ответственный исследователь будет иметь доступ к личным данным пациентов для выполнения наблюдения и проверки медицинских записей, если потребуется коррекция данных.

Исследование соответствует стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и этическим аспектам Хельсинкской Декларации Всемирной медицинской ассоциации, п. 15 ст. 37 ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 № 323-ФЗ. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом каждого центра, зарегистрирован на ClinicalTrials.gov (NCT05802849).

Сводная таблица по анализу данных учитывает различные события (табл. 1).

Критерии включения следующие: мужчины или женщины в возрасте от 18 лет и старше, декомпенсированная ХСН NYHA II-IV ФК, потребовавшая внутривенного введения диуретиков, ФВ ЛЖ любая (у пациентов с ФВ ЛЖ ?50%: наличие структурных изменений сердца (гипертрофия миокарда ЛЖ, увеличение левого предсердия) и/или диастолической дисфункции и/или повышения уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP) или N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) (BNP >400 пг/мл или NT-proBNP >450 пг мл у лиц моложе 50 лет; >900 пг/л у лиц 51-75 лет; >1800 пг/мл старше 75 лет)) [1], подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: терапия ацетазоламидом в течение месяца до госпитализации, ожидаемое внутривенное применение инотропов, вазопрессоров или нитропруссида натрия в любой момент исследования, воздействие нефротоксичных агентов (например, контрастного красителя) ожидается в течение следующих 3 дней, повышенная чувствительность к ацетазоламиду, другим сульфонамидам и/или компонентам препарата, систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст., беременность и кормление грудью, гипокалиемия (калий <3,5 ммоль/л), гипонатриемия (натрий <135 ммоль/л), тяжелая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина <10 мл/мин) или использование заместительной почечной терапии или ультрафильтрации в любое время до включения в исследование, метаболический ацидоз (бикарбонат <12 ммоль/л), анемия тяжелой степени (гемоглобин <70 г/л), острая почечная недостаточность, болезнь Аддисона, декомпенсированный сахарный диабет, неотложные состояния (инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, острый миокардит, перикардит, аневризма аорты), цирроз печени с энцефалопатией и печеночной недостаточностью, врожденные пороки сердца, злокачественное новообразование в фазе активного лечения или терминальная форма рака, гипокортицизм.

Будет проводиться оценка нежелательных явлений: увеличение уровня креатинина сыворотки крови в 2 раза, снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (по формуле CKD-EPI) на ?50% от исходного, потребность в заместительной почечной терапии или ультрафильтрации; гипокалиемия (калий сыворотки крови <3,5 ммоль/л); гипотензия (систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст.); метаболический ацидоз (бикарбонат <12 ммоль/л); синкопальные состояния.

Скрининг. На этапе отбора в исследование пациенту, соответствующему критериям включения/невключения, описывается цель и задачи исследования, подробно разъясняются все риски и польза от участия. В случае согласия участвовать в исследовании, пациент подписывает 2 экземпляра информированного согласия и получает один из них на руки, а также получает форму, содержащую информацию для участника исследования. В первые 24 ч от момента поступления проводится скрининг пациентов на соответствие критериям включения. Взятие крови и мочи на момент поступления проводится в соответствии с протоколом лечебно-профилактического учреждения. Данные каждого участника заносятся в специально разработанные для каждого визита индивидуальные регистрационные карты пациента. Все пациенты во время скрининга и при последующем наблюдении будут получать базовую терапию, рекомендуемую для пациентов с ХСН [1].

Рандомизация. Процедура рандомизации будут проводиться случайным образом с помощью блоковой рандомизации после скрининга.

Режим приема мочегонных средств

Прекращается введение гидрохлоротиазида, тиазидоподобных, таблетированных петлевых диуретиков, инициируется внутривенное введение петлевого диуретика фуросемида. Выбор начальной дозы внутривенно вводимого диуретика: если пациент не принимал амбулаторно фуросемид, то доза фуросемида составляет 20-40 мг внутривенно, если пациент амбулаторно принимал фуросемид, внутривенная доза эквивалентна 1-2 дозам последней 24-ч дозы фуросемида внутрь.

Перед началом диуретической терапии попросить пациента опорожнить мочевой пузырь. Если невозможно, катетеризируется мочевой пузырь для сбора мочи.

Через 24 ч проводится рандомизация путем генерации случайных чисел центром-инициатором клинического исследования для распределения пациента к группе стандартной терапии или группе назначения ацетазоламида внутрь в дополнение к стандартной терапии.

Через 24 ч оценивается натрийурез (при возможности), через 6 ч оценивается объем выделенной мочи. Если натрийурез >50-70 ммоль/л, объем мочи >100-150 мл/ч, оцениваются симптомы застоя по критериям прекращения пробы. Если симптомов нет, рассмотреть другие причины одышки, учитывая быстрое купирование застойных симптомов. Если симптомы застоя сохраняются, повторять дозу диуретика внутривенно каждые 12 ч.

Если натрийурез <50-70 ммоль/л, объем мочи <100-150 мл/ч, увеличить дозу внутривенного диуретика вдвое, через 6 ч повторно оценить натрийурез и объем мочи. Если через 6 ч натрийурез <50- 70 ммоль/л, объем мочи <100 мл/ч, повторять внутривенное введение с увеличением дозы диуретика до максимальной (400-600 мг). Если через 6 ч натрийурез >50-70 ммоль/л, объем мочи >100-150 мл/ч, проводится лечение согласно алгоритму через 24 ч.

Образцы крови и сбор мочи

Взятие крови проводится натощак каждое утро в 8:00 утра в течение следующих 3 дней и перед выпиской. Впоследствии осуществляется три последовательных 24-ч сбора мочи после момента первого введения диуретика в соответствии с протоколом исследования.

Алгоритм дальнейших действий

Оценка объема мочи, кислотно-щелочного состояния, рН мочи, натрийуреза, артериального давления, веса, креатинина сыворотки крови через 24 ч от рандомизации. Оценка застойных явлений: если объем мочи <3-4 л, увеличить внутривенную дозу диуретика до максимальной, если объем мочи >3-4 л, продолжить текущую дозу до регресса застоя. Оценка объема мочи через 6 ч <100 мл/ч — добавление тиазидных диуретиков, >100 мл/ч — повторение дозы диуретика внутривенно до максимальной суточной.

Медикаментозная терапия на госпитальном этапе включает ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/антагонисты рецепторов ангиотензина II и неприлизиновых рецепторов/блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, бета-адреноблокаторы, петлевые диуретики, тиазидные диуретики. Будет проводиться тщательный анализ применения препарата из каждой группы с определением дозы. Оценка приверженности к медикаментозной терапии на амбулаторном этапе не является целью настоящего исследования, тем не менее на каждом визите в соответствии с протоколом определяется применение вышеуказанных групп препаратов, международное непатентованное название препарата и его дозировка.

Будут применяться опросники: по СН (русская версия KCCQ), опросник по здоровью EQ-5D-5L при поступлении и при выписке.

Критерии прекращения диуретической терапии: пациент набирает 0-1 балл по шкале (табл. 2).

Конечные точки

Первичная конечная точка включает количество пациентов, достигших компенсации в соответствии с критериями прекращения диуретической терапии.

Вторичные конечные точки следующие: увеличение объема выделенной мочи в первые 72 ч госпитализации (с момента рандомизации), снижение веса, натрийурез (оценка в суточной моче), длительность госпитализации, длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, смерть от любых причин в течение 90 дней, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в течение 90 дней, смерть от декомпенсации ХСН или острая декомпенсация СН в течение 90 дней, количество пункций плевры и перикарда, выполненных за период госпитализации, количество баллов по Шкале оценки клинического состояния при выписке из стационара, тест 6-мин ходьбы при выписке из стационара.

Планируемая длительность наблюдения — госпитальный период с оценкой клинической картины и лабораторных параметров. Телемедицинский контакт с пациентами проводится через 14, 30 и 90 дней с использованием структурированного опросника.

Статистический анализ и размер выборки. Расчет размера выборки проводился на основании ожидаемой разницы в эффектах (группа применения ацетазоламида 42,2% пациентов компенсируются на фоне диуретической терапии, группа без препарата — 30,5%). Мощность исследования составила 80% при р-значении <0,05. Планируется включение пациентов в группы случайным образом (методом генерации случайных чисел) в одинаковом количестве: в группу сравнения и группу вмешательства.

Категориальные переменные будут указаны как абсолютные числа и проценты. Относительные риски и 95% ДИ будут вычисляться с помощью метода таблиц «два на два» с использованием логарифмического приближения. Непрерывные переменные будут отображаться как среднее арифметическое и стандартное отклонение или медианный и межквартильный интервал. Для оценки значимости независимых предикторов будет использована модель логистической регрессии. Отсутствующие данные не будут вноситься. Двусторонний уровень значимости будет установлен на уровне 0,05. Все анализы будут выполнены с использованием программного обеспечения SPSS (26 версия).

Текущий статус исследования. В настоящее время проводится набор пациентов в исследование.

Обсуждение. ХСН является распространенным осложнением ССЗ, которое вызывает значительную заболеваемость и смертность, отражая растущее экономическое бремя в области здравоохранения. По прогнозам, число госпитализаций в результате СН значительно возрастет в течение следующих двух десятилетий [6].

Пациенты, повторно госпитализированные по поводу ССЗ в течение 90 дней после выписки из стационара по поводу декомпенсации ХСН, имеют более высокий риск смертности независимо от срока после выписки [7]. Каждый шестой госпитализированный пациент с ХСН умирает в течение 30 дней после госпитализации [8][9]. Эти данные статистики по острой декомпенсации ХСН в отличие от доказанной медикаментозной терапии указывают на необходимость оценки причин ухудшения течения. Более того, нерациональное лечение декомпенсации ХСН часто приводит к выраженным застойным явлениям при выписке из больницы и последующему повышению риска повторных госпитализаций, заболеваемости и смертности [10].

В исследовании Carson PE, et al. (2015) частота повторных госпитализаций в течение 30 дней после выписки составила 18%, примерно половина госпитализации связана с декомпенсацией ХСН [11]. В исследовании ESC-HF Pilot среди госпитализированных пациентов в течение года у 43,9% больных ХСН была, как минимум, одна повторная госпитализация [12]. В исследовании Виноградовой Н. Г. (2020) отмечено, что доля повторно госпитализированных пациентов в течение первого года в группе, отказавшихся от наблюдения, статистически значимо больше, чем в группе продолживших амбулаторное наблюдение в специализированном центре: 55,3% vs 39,8% пациентов (отношение шансов =1,9, 95% ДИ: 1,4-2,4; р<0,001) [13].

Лечение декомпенсированного состояния кардинально отличается от лечения стабильного состояния ХСН, поскольку стационарное лечение состоит в основном из стабилизации гемодинамики, облегчения симптомов и профилактики краткосрочной заболеваемости и смертности [14].

Несмотря на десятки лет исследований и разработок, основными фармакологическими средствами лечения декомпенсации ХСН остаются диуретики, сосудорасширяющие средства и кардиотонические препараты [15]. В то время как ранние исследования с применением вазодилататоров предполагали улучшение симптомов, недавнее крупное исследование, оценивающее раннюю интенсивную и длительную стратегию применения сосудорасширяющих средств по сравнению с обычным лечением (преимущественно внутривенными диуретиками), не продемонстрировало различий в смертности от всех причин или повторной госпитализации по поводу декомпенсации ХСН [16]. Кроме того, не было различий по улучшению симптомов, снижению веса или уменьшению уровня NT-proBNP. Данные, подтверждающие текущую кардиотоническую терапию у пациентов с декомпенсацией ХСН, были в равной степени печальными, поскольку широко используемые препараты, включая добутамин, дофамин, милринон и адреналин, ассоциировались с увеличением краткосрочной смертности, аритмией и поражением конечных органов без значительного улучшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Внутривенные петлевые диуретики являются основной терапией у большинства пациентов, поступивших с прогрессирующим ухудшением состояния, с улучшением симптомов преимущественно за счет уменьшения венозного застоя и перегрузки объемом [17][18].

Клинические конечные точки для определения эффективности лекарственной терапии варьируют от облегчения симптомов до нормализации концентрации биомаркеров или эхокардиографических параметров, влияющих на продолжительность пребывания в стационаре, частоту повторных госпитализаций и смертность. Остается неуточненным, имеют ли исследования, демонстрирующие облегчение симптомов, значительно меньшую эффективность, поскольку рецидив симптомов является наиболее распространенной причиной повторной госпитализации и заболеваемости.

В многоцентровом параллельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ADVOR среди 519 пациентов успешное противоотечное лечение наблюдалось у 108 из 256 пациентов (42,2%) в группе ацетазоламида и у 79 из 259 (30,5%) в группе плацебо (отношение рисков 1,46; 95% ДИ: 1,17-1,82; р<0,001). Смерть от любой причины или госпитализация по поводу ХСН отмечались у 76 из 256 пациентов (29,7%) в группе ацетазоламида и у 72 из 259 пациентов (27,8%) в группе плацебо (отношение рисков 1,07; 95% ДИ: 0,78-1,48). Лечение ацетазоламидом было связано с более высоким суммарным диурезом и натрийурезом, что согласуется с лучшей эффективностью диуретиков [4][5].

Таким образом, эффективное противоотечное лечение и оптимизация сердечной функции, частая переоценка клинической картины и обеспечение улучшения симптомов, гемодинамики и биомаркеров, всесторонняя оценка сопутствующих заболеваний, а также безопасная подготовка к выписке и последующее наблюдение являются важными аспектами ведения больных с ХСН [19].

Ограничения исследования. Исследование включает ряд ограничений: открытое, рандомизация без ослепления, отсутствие оценки приверженности пациентов к лечению на амбулаторном этапе, медикаментозная терапия, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/антагонисты рецепторов ангиотензина II и неприлизиновых рецепторов/блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, бета-адреноблокаторы, петлевые диуретики, тиазидные диуретики на амбулаторном этапе, проводится в условиях реальной клинической практики.

Заключение

Анализ клинических, лабораторных и эхокардиографических параметров на фоне применения таблетированной формы ацетазоламида позволит определить критерии эффективности диуретической терапии у пациентов с декомпенсацией ХСН в краткосрочном и долгосрочном периодах.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.