Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени при метаболическом синдроме

Аннотация

В статье проанализированы современные представления о патогенезе, диагностике и влиянии на прогноз метаболически ассоциированной жировой болезни печени при метаболическом синдроме. Приведен обзор современных возможностей диагностики, немедикаментозной и медикаментозной терапии метаболически ассоциированной жировой болезни печени, а также проведен обзор влияния терапии коморбидной патологии на ее течение.

Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) рассматривается как ее поражение вследствие мультисистемной метаболической дисфункции с повышенным риском развития печеночных и сердечно-сосудистых осложнений [1-3].

Терминология

Попытки изменить привычные термины «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) и «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ) начались в начале 2000-х годов и общим подходом в них были предложения отразить связь с метаболическим синдромом (МС) [4-8]. В итоге ~5 лет назад появился термин МАЖБП [2][9][10]. Предпосылками к этому стали:

— неудовлетворённость используемыми критериями диагностики НАЖБП (их сложность для реальной клинической практики на фоне роста числа пациентов со стеатозом печени, использование метода «исключения» (злоупотребления алкоголем, лекарственного повреждения, вирусных гепатитов, аутоиммунных заболеваний [11]) при постановке диагноза;

— сложность выявления НАЖБП при наличии сопутствующих хронических неинфекционных заболеваний с метаболическими нарушениями [12-14].

Переход к термину «МАЖБП», который имеет понятные количественные критерии диагностики, позволяет выделить эту группу пациентов вне зависимости от коморбидной патологии [15] и вне зависимости от наличия избыточной массы тела/ожирения, сахарного диабета (СД) 2 типа и иных метаболических факторов риска [16][17]. Более того, использование термина «МАЖБП» и ее критериев диагностики позволяет выделить группу лиц с высоким риском метаболических нарушений [18] и рассматривать ее как с позиции повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений, так и прогрессирования от стеатоза печени до стеатогепатита и фиброза [19].

Однако в настоящее время в нормативных документах, в т.ч. в клинических рекомендациях, утвержденных Минздравом России, используется термин НАЖБП¹. Поэтому в настоящее время имеется параллелизм в использовании этих двух терминов при понимании того, что МАЖБП более современный и адекватный имеющимся представлениями о заболевании.

За последние 2 года определение МАЖБП стало все чаще использоваться в медицинской литературе, и недавние исследования показали, что глобальная распространенность МАЖБП выше, чем НАЖБП (39% vs 33% [20]). Кроме того, у пациентов с МАЖБП больше метаболических сопутствующих заболеваний по сравнению с пациентами с НАЖБП [20][21], а новые данные также свидетельствуют, что смертность от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний может быть выше при МАЖБП по сравнению с НАЖБП [22-25].

Эпидемиология

Принято считать, что частота НАЖБП в общей популяции составляет ~25% [26], а при МС — 43-67%, причем с увеличением числа симптомов МС частота фиброза печени возрастает, достигая максимального значения 30% [27]. При этом 42% лиц с НАЖБП имеют МС, 69% гиперлипидемию, 51-95% ожирение [28][29], 39% артериальную гипертензию и 22% СД 2 типа [26]. При СД 2 типа частота НАЖБП составляет 60-78% [30][31]. В Российской Федерации стандартизованные показатели распространенности индекса FLI (Fatty liver index) ≥60 по данным ЭССЕ-РФ3 составили 42,3% [32].

Особенности патогенеза

Можно считать доказанным, что повышение риска НАЖБП в 2,23 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,28-3,89) раза напрямую ассоциировано с количеством висцерального жира по данным ультразвукового исследования и компьютерной томографии [33].

Наиболее распространенной теорией патогенеза НАЖБП до недавнего времени была концепция «двух-ударов» («two-hit hypothesis»). «Первый удар» («first hit») — накопление жира в печени (прежде всего триглицеридов (ТГ)), приводит к развитию инсулинорезистентности (ИР), а «второй удар» («second hit») запускает процессы воспаления (повышение уровня провоспалительных цитокинов, прежде всего интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли α-1, на фоне снижения уровня адипонектина) и фиброза. В последнее время появилась теория «множественных ударов» («multi-hit hypothesis»), которая предполагает совокупное влияние факторов окружающей среды, генетических факторов, увеличение массы тела, повышение концентрации свободных жирных кислот в крови, появление эктопических жировых отложений и ИР [34]. Последняя является ведущим фактором в развитии НАЖБП [35, 36] поскольку усиливает липолиз, захват свободных жирных кислот печенью и активацию липогенеза в печени. Повышение уровня ТГ и липотоксичность вызывают развитие митохондриальной дисфункции и стресс эндоплазматического ретикулума, что приводит к повреждению гепатоцитов, апоптозу и фиброзу [34]. Схожую теорию предложили Virtue and Vidal-Puig [37]. Согласно этой теории, вследствие ограниченной способности жировой ткани к накоплению жира, образуются новые эктопические жировые депо в печени и мышцах, что способствует усилению ИР через липотоксичность. Образование адипоцитов из преадипоцитов из мезенхимальных стволовых клеток увеличивает возможность накопления ТГ в жировой ткани [38]. Известно, что ИР печени появляется, когда количество жировых отложений в ней достигает приблизительно 1,5%, а ИР мышц — при количестве жира в них 6,0%. Это позволяет рассматривать печень как «барометр» метаболического здоровья [39].

Особенности течения

Важно отметить, что чем большее количество симптомов МС имеется у пациента, тем выше у него вероятность наличия НАЖПБ. Традиционно можно выделить группу лиц с повышенным риском НАЖБП — пациенты старше 60 лет, с ожирением, повышением активности трансаминаз (в частности соотношением аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза) [40].

При МАЖБП повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (отношение шансов (ОШ) 1,77; 95% ДИ: 1,26-2,48), ишемической болезни сердца (ОШ 2,26; 95% ДИ: 1,04-4,92; p<0,001), ишемического инсульта (ОШ 2,09; 95% ДИ: 1,46-2,98; p<0,001) [41], атеросклероза (ОШ 1,64; 95% ДИ: 1,42-1,89) [42] и патологии гепатобилиарной системы [43], а также гепатоцеллюлярного [44][45] и других видов рака [46].

Особенности диагностики

НАЖБП — хроническое заболевание печени, связанное с метаболической дисфункцией, при котором более чем в 5% гепатоцитов определяется макровезикулярный стеатоз¹.

Диагноз НАЖБП устанавливается: 1) при подтверждении стеатоза печени (по данным визуализирующих исследований или гистологического исследования ткани печени); 2) наличии ≥1 факторов кардиометаболического риска; 3) исключении других ведущих причин развития жировой болезни печени¹.

Критерии диагностики МАЖБП включают в себя накопление жира в печени, подтвержденное данными гистологического исследования, лучевой диагностики или биомаркерами крови, дополненное одним и более фактором кардиометаболического риска:

— индекс массы тела (ИМТ) >25 кг/м² или окружность талии >94 см у мужчин, >80 см у женщин (либо выше верхней границы нормы, если пациент относится к этнической группе, для которой приняты другие нормы ИМТ и/или окружности талии);

— глюкоза натощак >5,6 ммоль/л или постпрандиальная глюкоза >7,8 ммоль/л или гликированный гемоглобин >5,7% или уже диагностированный СД 2 типа или проводится лечение СД 2 типа;

— артериальное давление ≥130/85 мм рт.ст. или фармакотерапия уже диагностированной артериальной гипертензии;

— ТГ в плазме ≥1,70 ммоль/л или липидоснижающее лечение;

— холестерин липопротеидов высокой плотности в плазме <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,3 ммоль/л у женщин или липидоснижающее лечение.

«Золотым стандартом» диагностики стеатоза печени является ультразвуковое исследование. К ультразвуковым признакам стеатоза печени относят: 1) затухание ультразвукового сигнала по периферии органа; 2) обеднение сосудистого рисунка; 3) повышение эхогенности ткани печени в сравнении с корковым веществом почки. В качестве инструмента «второй линии» в специализированных лечебных учреждениях для количественной оценки стеатоза рекомендуется использование параметра контролируемого затухания (Controlled Attenuation Parameter — CAP) ультразвука, при доступности данного метода.

Магнитно-резонансная томография при диагностике стеатоза имеет чувствительность 92-100% и специфичность 92-97% и позволяет провести «картирование» печени, но является более дорогостоящим методом диагностики [47].

Ни один из методов визуализации не дает возможность дифференцировать НАЖБП от НАСГ.

Применение биопсии печени среди пациентов с НАЖБП в настоящее время ограничено следующими клиническими ситуациями: 1) диагностика НАСГ; 2) уточнение диагноза при наличии смешанной этиологии заболевания в диагностически неясных случаях; 3) клинические исследования (для подтверждения диагноза, оценки активности, выраженности фиброза, динамики на фоне терапии)¹.

В настоящее время все более широкое применение для оценки степени фиброза печени находит эластография (чувствительность 78-84%, специфичность 89-94%) [48-50]. Процедура занимает ~15-20 мин, безболезненна и комфортна для пациента (ощущения аналогичны таковым при проведении ультразвукового исследования печени).

Для диагностики МАЖБП у пациентов из групп высокого риска (МС, ожирение, СД 2 типа) целесообразно использовать ступенчатый подход, в максимальной степени используя неинвазивные подходы. Для скрининга МАЖБП и исключения выраженного фиброза печени могут быть использованы различные индексы, которые основаны на рутинных клинико-лабораторных данных [51-54] (табл. 1).

Индексы FIB-4, APRI и NFS позволяют исключить выраженный фиброз [53][54][59][60], мониторировать динамику в процессе лечения [57]. Следующей диагностической ступенью является эластография печени [48][50][61]. Магнитно-резонансная томография является конечной диагностической ступенью [61].

Особенности лечения

Снижение избыточного веса является краеугольным камнем патогенетически обоснованной терапии МАЖБП, положительно влияющей на ее течение и исходы [62]. Снижение массы тела на ≥3% уменьшает выраженность стеатоза, на ≥5% — уменьшает воспаление [63] и замедляет прогрессирование фиброза [64-66], на ≥7% — способствует разрешению НАСТ у 65-90% пациентов [64-66], на ≥10% — уменьшает фиброз, а у 45% вызывает его регресс [63][65]. Поэтому снижение веса на 7-10% необходимо рассматривать как первичную цель при ведении пациентов с МАЖБП [51][52].

Рекомендуется низкокалорийная диета (50-60% калорий обеспечивается потреблением углеводов и 20-25% жиров, причем доля насыщенных жиров должна быть <10% [67][68], снеки и частые перекусы должны быть исключены [68]). Очень низкокалорийная диета (500-800 ккал/день) не рекомендуется [67][68]. Одним из предпочтительных является средиземноморский тип питания, который отличается высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот и полифенолов, что уменьшает ИР и стеатоз печени [52][69][70]. Низкокалорийные диеты с повышенным содержанием белка и клетчатки благоприятно влияют на маркеры фиброза печени [67][69][71-73].

Для лечения пациентов с МАЖБП и МС применяются различные лекарственные средства, которые можно условно разделить на 2 группы¹ [52] (рис. 1):

1) препараты с гепатотропным эффектом, в т.ч. с зарегистрированным показанием НАЖБП; некоторые из них обладают полипотентным действием и одновременно влияют на сердечно-сосудистую систему, липидный и углеводный обмен;

2) препараты, зарегистрированные для лечения типичных для МАЖБП коморбидных состояний с дополнительным гепатотропным эффектом.

Препараты с гепатотропным эффектом, включенные в клинические рекомендации НАЖБП Минздрава России, включают в себя урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), альфа-токоферола ацетат (витамин Е), адеметионин, бициклол, орнитин и фиксированную комбинацию инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота¹. В клинических рекомендациях EASL-EASD-EASO по лечению МАЖБП 2024г включен ресметиром в качестве таргетного препарата для лечения МАЖБП, гепатотропные препараты представлены витамином Е, УДХК, обетихолевой кислотой [52].

Агонист рецепторов тиреоидных гормонов, действующий на печень (ресметиром), является единственным таргетным препаратом для лечения НАЖБП, влияющим как на активность заболевания (разрешение стеатогепатита), так и на выраженность фиброза печени по данным исследования MAESTRO-NASH [74]. В данное исследование включали пациентов с МС (≥3 из 5 метаболических факторов риска), фиброзом печени 1b, 2 или 3 стадии и подтвержденным биопсией метаболическим стеатозом печени, и после публикации его результатов препарат был одобрен в США по процедуре ускоренного одобрения в марте 2024г. В США биопсия печени не требуется согласно инструкции по применению препарата, достаточно использование тестов NILDA для подтверждения выраженности стеатоза и фиброза 1b, 2 или 3 стадии [75]. Прогностические критерии ответа и оптимальная продолжительность терапии в настоящее время неизвестны. Препарат на текущий момент не зарегистрирован в Российской Федерации, кроме того, отсутствуют данные о его долгосрочной эффективности [75]. Исследование MAESTRO-NASH продолжается, и его результаты позволят узнать, приводит ли более длительное лечение к улучшению клинических результатов, включая предотвращение прогрессирования цирроза.

УДХК по сравнению с другими «гепатопротекторами» имеет наибольшую доказательную базу. Отдельные исследования и метаанализы продемонстрировали, что она уменьшает стеатоз, воспаление, фиброз и улучшает функциональные показатели печени [76][77], а также снижает уровень глюкозы, гликированного гемоглобина, инсулина, общего холестерина [78][79]. Назначение УДХК рекомендуется пациентам с НАЖБП с целью уменьшения содержания липидов в гепатоцитах, уменьшения воспаления и профилактики прогрессирования фиброза¹.

Витамин Е используется для лечения НАЖБП у пациентов с гистологически подтвержденным прогрессирующим НАСГ и входит в ряд КР ведения пациентов с НАЖБП, которые основаны на результатах рандомизированного исследования PIVENS [80], в котором добавление витамина E (800 МЕ ежедневно в течение 2 лет) у лиц с МС и НАСГ без СД 2 типа привело к улучшению как стеатоза, так и активности заболевания, что подтверждалось снижением активности печеночных ферментов. Витамин Е при добавлении к диете снижает риск развития МАЖБП, как клинически, так и рентгенологически определяемого, особенно у лиц с СД 2 типа [81]. У лиц с МС и НАСГ исследования случай-контроль показали, что длительный прием витамина E связан со снижением риска смерти, трансплантации и печеночной декомпенсации [82]. Тем не менее влияние добавок витамина E на сердечно-сосудистую смертность или рак предстательной железы до сих пор не установлено, и клинические интервенционные исследования не показали никакой пользы [83-85]. В менее масштабных исследованиях показано снижение активности печеночных ферментов, но в настоящее время нет четких данных об улучшении степени выраженности фиброза печени, и не проводилось крупных исследований III фазы.

Обетихоевая кислота в дозе 25 мг в сутки обеспечивала как более высокую вероятность улучшения степени выраженности фиброза, так и более низкую вероятность ухудшения, чем плацебо [86]. Однако, несмотря на снижение активности заболевания (гепатоцеллюлярное баллонирование и дольковое воспаление), существенной разницы в разрешении стеатогепатита не наблюдалось. В настоящее время применение обетихоевой кислоты для лечения НАЖБП ограничено в связи с опасениями по поводу соотношения риска и пользы (включая гепатотоксичность), что привело к прекращению фазы клинических исходов регистрационного исследования.

Препараты, зарегистрированные для лечения типичных для МАЖБП коморбидных состояний с дополнительным гепатотропным эффектом

Применение метформина по данным метаанализа (>90% пациентов не имели СД 2 типа, средний ИМТ составлял 30±2,5 кг/м², средняя длительность лечения 9 мес.) сопровождалось незначительным уменьшением явлений стеатоза и воспаления в ткани печени, но не влияло на фиброз [87]. У пациентов с СД 2 типа применение метформина в сравнении с плацебо не различалось с точки зрения влияния на выраженность стеатоза и активность трансаминаз [88][89]. При этом необходимо отметить снижение риска (в среднем на 7% за 12-16 лет применения) развития гепатоцеллюлярного рака при длительном приеме метформина [90].

В настоящее время стали широко использоваться агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) (лираглутид и семаглутид [91-95], которые благодаря снижению веса улучшают течение МАЖБП (уменьшение стеатоза, активности трансаминаз, образования провоспалительных цитокинов, выраженности ИР, липогенеза, липолиза, оксидативного стресса [95-98]). Часть этих положительных эффектов не связана со снижением массы тела [98-100]. Агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и ГПП-1 (арГПП-1/ГИП) тирзепатид в исследовании 2 фазы SYNERGY-NASH у пациентов с НАЖБП и умеренным или тяжёлым фиброзом оказался эффективнее плацебо в отношении разрешения НАЖБП без усугубления фиброза [101]. Однако в отсутствие демонстрации гистологического улучшения в крупных исследованиях фазы III агонисты арГПП-1 и арГПП-1/ГИП в настоящее время не могут быть рекомендованы в качестве терапии МАЖБП вне терапии коморбидной патологии.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа по результатам отдельных исследований (E-LIFT trial [102], EFFECT-II trial [103]) и данным метаанализа благоприятно влияют на активность трансаминаз, выраженность стеатоза и фиброза печени у пациентов с СД 2 типа и МАЖБП [104][105], причем эти эффекты не зависят от динамики веса и гликированного гемоглобина у пациентов [104].

Согласно результатам исследования PIVENS [80] и метаанализа (>85% пациентов без СД 2 типа, средняя длительность лечения 12 мес.) [87], тиазолидиндионы (пиоглитазон) эффективны в уменьшении выраженности стеатоза, воспаления [106] и фиброза печени [106-109], а также активности трансаминаз [87] при МАЖБП. Применение тиазолидиндионов у пациентов с СД 2 типа ассоциировано с уменьшением выраженности стеатоза печени на 6,6% [110] — 54% [106].

Данные о влиянии ингибиторов дипептидилпептидазы 4 на течение МАЖБП противоречивы. Так, применение вилдаглиптина сопровождалось уменьшением активности аланинаминотрансферазы, а также выраженности стеатоза печени у пациентов с СД 2 типа на 27% [111], в то время как применение ситаглиптина не приводило к подобными изменениям [112].

Бариатрическая хирургия может быть показана пациентам с ИМТ ≥35 кг/м² при наличии коморбидной патологии, включая НАЖБП¹. В соответствии с результатами метаанализа, бариатрическое вмешательство способствовало уменьшению выраженности стеатоза и стеатогепатита у 88% пациентов, а также уменьшению выраженности фиброза печени у 30% пациентов¹.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.