Прогностическая значимость диагностических критериев семейной гиперхолестеринемии у мужчин и женщин с дислипидемией

Аннотация

Цель. Проанализировать прогностическую значимость критериев скрининга Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) и Simon Broome Registry (S. Broome) для выявления семейной гиперхолестеринемии (СГХС) у мужчин и женщин с дислипидемией.

Материал и методы. В исследование включено 1233 пациента с дислипидемией. Образцы биоматериала 421 пациента исследованы методом секвенирования нового поколения (Next Generation Sequencing (NGS)) для идентификации СГХС ассоциированных генов. Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 3.1.6 (разработчик – ООО «Статтех», Россия).

Результаты. Наиболее значимыми для прогноза вероятности идентификации СГХС у мужчин являются уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП) (увеличивает вероятность в 1,77 раза), ишемическая болезнь сердца (ИБС) в семейном анамнезе (в 6,26 раза), многососудистое поражение коронарных артерий (в 4,05 раза); у женщин до менопаузы – ХС-ЛНП (в 1,77 раза на 1 ммоль/л) и/или ИБС в семейном анамнезе (в 3,31 раза), у женщин в менопаузе – уровень общего холестерина (в 1,79 раза на 1 ммоль/л), ИБС (в 6,52 раза) и/или мозговой инсульт в семейном анамнезе (в 6,04 раза), ксантомы (в 4,24 раза). Острый инфаркт миокарда и/или стентирование коронарных артерий, липоидные дуги роговицы, атеросклероз брахиоцефальных артерий не оказались прогностически значимыми для диагностики СГХС.

Заключение. Диагностические критерии для выявления потенциальной СГХС различны для разных групп пациентов; их диагностическая значимость зависит от пола, а у женщин – репродуктивного статуса.

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) — наследственное заболевание, обусловленное мутацией генов, оказывающих влияние на обмен холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП) и характеризующихся его высоким содержанием в плазме.

Пациенты с СГХС имеют больший риск атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ), чем пациенты с эквивалентными уровнями ХС-ЛНП [1][2]. У пациентов с СГХС риск АССЗ выше в 3-13 раз [3], вероятность сердечно-сосудистой смертности — в 20 раз [4]. Распространенность СГХС существенно варьирует и составляет примерно 1:250 — 1:173 в общей популяции [5-8], в некоторых регионах нашей страны достигает 60% [9][10].

Для выявления потенциальных пациентов с СГХС были разработаны диагностические критерии Голландской сети липидных клиник (Dutch Lipid Clinic Network, DLCN), критерии Саймона Брума (Simon Broome Registry) (Великобритания) [11]. Диагностические критерии включают семейный анамнез, результаты клинического обследования, при доступности — генетического тестирования. Британские критерии помогают клиницистам диагностировать СГХС с различным уровнем достоверности, варьирующимся от «определенного» или «вероятного», а по голландским критериям от «определенного», «вероятного» до «возможного» [12].

Цель: проанализировать прогностическую значимость критериев скрининга (DLCN и S. Broome) для выявления СГХС у мужчин и женщин с дислипидемией.

Материал и методы

В исследование включено 1233 пациента с дислипидемией (общий холестерин (ОХС) >7,5 ммоль/л, ХС-ЛНП >4,9 ммоль/л), ранним АССЗ, отягощенным семейным анамнезом или рефрактерным к лечению нарушением липидного обмена.

Обследование пациентов с дислипидемией включало осмотр врача-кардиолога-липидолога, биохимический анализ крови, оценку тиреоидного статуса, гликозилированного гемоглобина, инструментальное обследование. Коррекцию дислипидемии проводили согласно действующим клиническим рекомендациям [8][11].

Исследование проведено в рамках реализации проекта «Раннее выявление семейной гиперхолестеринемии у пациентов трудоспособного возраста и членов их семей с целью снижения смертности от болезней системы кровообращения». Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Казанского государственного медицинского университета (протокол № 2 от 9 декабря 2019г).

Образцы биоматериала 421 пациента с фенотипом наследуемой дислипидемии исследованы методом секвенирования нового поколения (Next Generation Sequencing (NGS)) для выявления носительства генов, ассоциированных с СГХС (лаборатория ФГАОУ ВО КФУ ИФМиБ). Генетические варианты описаны согласно рекомендациям the Human Genome Variation Society (HGVS), при интерпретации результатов (лаборатория Health in Code, Испания) использовали данные базы ClinVar.

Для статистической обработки данных исследования использовали методы описательной статистики. Характер распределения данных оценивался с помощью критерия Колмогорова-С мирнова. При непараметрическом распределении данные были выражены в виде Me (Q1-Q3), где Me — медиана, Q1 — 25% квартиль, Q3 — 75% квартиль. При проведении статистической обработки полученных данных использовали непараметрические критерии (критерий Манна-Уитни, χ², точный критерий Фишера, отношения шансов и относительный риск). За критерий значимости была взята p<0,05. Построение прогностической модели вероятности определенного исхода выполнялось при помощи метода логистической регрессии. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 3.1.6 (разработчик — ООО «Статтех», Россия).

Результаты и обсуждение

В исследуемой группе 777 женщин (63,02%, средний возраст 57,12±12,55) и 456 мужчин (36,98%, средний возраст 50,24±11,77). Средний уровень ОХС у мужчин и женщин составил 7,50 (6,23-8,20) ммоль/л и 7,60 (6,65-8,70) ммоль/л, ХС-ЛНП — 4,80 (3,81-5,50) ммоль/л и 4,80 (3,94-5,60) ммоль/л, соответственно. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) диагностирована у 169 (13,71%) пациентов, перенесенный острый инфаркт миокарда (ОИМ) — 39 (3,16%), коронарное шунтирование (КШ) — 43 (3,49%), стентирование коронарных артерий — 77 (6,24%), мозговой инсульт (МИ) — 26 (2,11%), атеросклероз брахиоцефальных артерий — 864 (72,61%).

Семейный анамнез отягощен АССЗ у 517 (41,93%) пациентов. Внешние признаки дислипидемии (ксантомы, липоидные дуги роговиц, ксантелазмы) выявлены у 285 пациентов (23,11%).

У 127 пациентов СГХС подтверждена по результатам генетического тестирования.

Группа пациентов с СГХС достоверно отличалась от группы пациентов без СГХС по следующим показателям: у пациентов с СГХС в 3,01 раз чаще семейный анамнез был отягощен ИБС, в 1,91 раза чаще пациенты с СГХС переносили ОИМ, в 6,29 — КШ, в 3,51 раза чаще диагностированы ксантомы сухожилий.

В настоящее время обсуждается неравнозначность получаемых данных при использовании диагностических критериев DLCN и S. Broom [13]. Согласно нашим результатам, в группе определенной СГХС (DLCN) патогенные мутации идентифицированы в 51,56% случаев, в группе вероятной — 41,28%, возможной — 11,14%, маловероятной — 0,37%. У пациентов с определенной СГХС (S. Broomе) диагноз подтвержден генетически в 58,82% случаев, с возможной — 12,99%, маловероятной — 1,83%.

В связи с тем, что одним из значимых факторов для развития АССЗ является менопауза пациентки [14], мы раздельно проанализировали прогностическую значимость диагностических критериев СГХС у пациентов с верифицированным носительством патогенных мутаций — мужчин, женщин до менопаузы и женщин, находящихся в менопаузе (табл. 1). Из числа пациентов с генетически подтвержденной СГХС (127 человек) у 7 выявлено носительство нескольких полиморфизмов, поэтому в анализ включили только 120 пациентов — носителей одной патогенной мутации.

Мужчины-носители патогенных СГХС-ассоциированных мутаций моложе мужчин без СГХС (46±10 (44-49) vs 50±12 (49-52), р=0,02), у них выше уровень ОХС (8 (8-10) vs 7 (6-8) ммоль/л, р<0,001), ХС-ЛНП (6 (5-7) vs 5 (4-5) ммоль/л, р<0,001), холестерин нелипопротеинов высокой плотности (ХС-неЛВП) (7 (6-8) vs 6 (5-7) ммоль/л, р<0,001). Среди мужчин с СГХС в 2,18 раза реже, чем у мужчин без СГХС, диагностирована гипертоническая болезнь (отношение шансов 0,46; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,28-0,97), 4,34 раза чаще мужчины с СГХС переносили КШ (95% ДИ: 2,03-9,26), в 5,37 раза чаще указывали на ИБС в семейном анамнезе (95% ДИ: 2,93-9,84).

По остальным анализируемым показателям группы пациентов-мужчин с СГХС и без СГХС оказались однородными.

Прогностически значимые предикторы генетической верификации СГХС у мужчин с дислипидемией представлены в таблице 2 (p<0,001). Площадь под ROC-кривой 0,82±0,04 с 95% ДИ: 0,75-0,89 (p<0,001). СГХС прогнозировалась при значении логистической функции P≥0,11, чувствительность и специфичность модели — 74,5% и 78,8%.

Группы менструирующих пациенток с СГХС и без СГХС различались по среднему уровню ОХС (9±2 (89) vs 7±2 (7-8), p<0,001), ХС-ЛНП (6 (5-6) vs 5 (4-5), p<0,001), ХС-неЛВП (7±2 (6-8) vs 6±2 (6-6), p<0,001). Пациентки с СГХС в 3,29 раза чаще, чем без СГХС, указывали на ИБС в семейном анамнезе (95% ДИ: 1,31-8,29).

Обе группы пациенток (с СГХС и без СГХС) оказались сопоставимыми по остальным анализируемым показателям.

Предикторы верификации СГХС у женщин с сохранной репродуктивной функцией представлены в таблице 3 (p<0,001). Площадь под ROC-кривой составила 0,79±0,06 с 95% ДИ: 0,68-0,91 (p<0,001). СГХС у менструирующих женщин прогнозировалась при значении логистической функции P≥0,13, чувствительность и специфичность модели — 72,7% и 76,9%, соответственно.

Пациентки в менопаузе с верифицированной СГХС моложе, чем женщины без СГХС (57 (52-61) vs 61 (5667), р=0,001), с более высоким уровнем ОХС (9 (7-12) vs 8 (7-9), p<0,001), ХС-ЛНП (6±2 (5-7) vs 5±1 (5-5), p<0,001), ХС-ЛВП (2 (1-2) vs 1 (1-2), р=0,02), ХСнеЛВП (7 (6-10) vs 6 (5-7), p<0,001). ОИМ в группе носительниц в менопаузе диагностирован в 3,33 раза чаще, чем у пациенток без СГХС (95% ДИ: 1,16-9,37), КШ — в 7,77 раза (95% ДИ: 1,865-32,58). На ИБС в семейном анамнезе пациентки с СГХС указывали в 2,88 раза чаще, чем пациентки без СГХС (95% ДИ: 1,39-5,98). Ксантомы в группе пациенток с СГХС выявлены в 3,98 раза чаще, чем у пациенток без СГХС (95% ДИ: 1,68-9,45).

По остальным анализируемым показателям группы пациенток, находящихся в менопаузе, с верифицированной СГХС и без нее, не различались.

Предикторы генетической верификации СГХС у женщин в менопаузе представлены в таблице 4 (p<0,001). Площадь под ROC-кривой составила 0,86±0,05 с 95% ДИ: 0,77-0,95 (p<0,001). СГХС у женщин в менопаузе прогнозировалась при значении логистической функции P≥0,14, чувствительность и специфичность модели 70,4% и 90,2%, соответственно.

Применяемые в настоящее время диагностические критерии СГХС не учитывают эстрогеновый фон женщин-потенциальных носительниц патологических мутаций. В то же время результаты исследований свидетельствуют о том, что половые гормоны, молекулярные механизмы, специфичные для пола, влияют на метаболизм глюкозы и липидов [15], участвуют в относительной защите от сердечно-сосудистых событий у женщин в пременопаузе. После менопаузы распространенность АССЗ постепенно увеличивается до уровней, наблюдаемых у мужчин [16].

Таким образом, прогностически значимыми в диагностике СГХС у пациентов-мужчин с дислипидемией оказались уровень ХС-ЛНП, наследственная отягощенность по ИБС, многососудистое поражение коронарных артерий, у женщин до менопаузы — уровень ХС-ЛНП и ИБС в семейном анамнезе, у женщин в менопаузе — уровень ОХС, ИБС и/ или МИ в семейном анамнезе, наличие ксантом. При скрининге потенциальных носителей СГХС с помощью диагностических критериев DLCN или S. Broomе возможна недооценка вероятности заболевания в связи с несоответствием критериев шкалы прогностическому вкладу клинических или анамнестических данных. Такие составляющие диагностических критериев, как раннее АССЗ, а именно ОИМ и/или стентирование коронарных артерий, внешние признаки дислипидемий (липоидные дуги роговиц, ксантелазмы), своей прогностической значимости не подтвердили.

Заключение

Диагностические критерии для выявления потенциальной СГХС различны для разных групп пациентов; их диагностическая значимость зависит от пола, а у женщин — репродуктивного статуса.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.