Особенности антикоагуляции при сочетании фибрилляции предсердий и хронической болезни почек

С процессом старения населения и накоплением возраст-ассоциированных заболеваний в популяции на 2-4% увеличивается частота развития фибрилляции предсердий (ФП) [1] и на 14% хронической болезни почек (ХБП) [2]. Комбинация данных факторов риска (0,4-2,0% в популяции) увеличивает частоту тромбоэмболических осложнений, кровотечений и смертельных исходов, что требует обязательного назначения антикоагулянтной терапии. Если раньше варфарин был препаратом выбора, то в настоящее время, в связи с появлением прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) и накоплением научных данных по их применению, препараты этой группы вошли в клинические рекомендации и широко применяются во всём мире при ФП. Следует отметить, что ПОАК различаются по своим фармакокинетическим свойствам и, соответственно, по параметрам эффективности и  безопасности. Кроме того, показания к  назначению различных ПОАК отличаются в зависимости от стадии ХБП. При развитии терминальной болезни почек (ТБП) необходимо корректировать их дозировки для предотвращения побочных явлений и кровотечений.

В данном обзоре мы рассматриваем возможности антикоагулянтной терапии при наличии у пациентов сочетания ФП и ХБП.

К чему ведёт сочетание ФП и ХБП?

ХБП  — повреждение почек, либо снижение их экскреторной функции в течение трех и более месяцев. Данное заболевание определяется у  >14% населения [3].

Выделяют следующие стадии ХБП: I (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >90 мл/мин/1,73  м²), II (СКФ 60-89 мл/мин/1,73  м² ), IIIa (СКФ 45-59 мл/ мин/1,73 м²), IIIb (СКФ 30-44 мл/мин/1,73 м²), IV (СКФ 15-29 мл/мин/1,73 м²), V (СКФ <15 мл/мин/1,73 м² ) [4].

Последние две стадии относят к  терминальной почечной недостаточности (ТПН). При V стадии больные при отсутствии противопоказаний переводятся на гемодиализ и/или им проводится трансплантация почек.

Во всем мире >500 млн человек страдают от ХБП [5], причем, например, в США из 530 тыс. пациентов с  ХБП 370 тыс. имеют ТПН и  получают программный гемодиализ [3]. ХБП также является ключевым фактором риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, таких как инсульт, и  связана с  другими важными факторами риска инсульта — сахарным диабетом, гипертрофией левого желудочка и артериальной гипертензией [6]. ФП является не только наиболее частой формой аритмии, но и  вызывает большое количество неблагоприятных событий, прежде всего тромбоэмболических осложнений и  ишемический инсульт [1].

Частота как ХБП, так и ФП увеличиваются с возрастом, и их сочетание составляет 0,4-2,0% в общей популяции. Soliman EZ, et al. [7] сообщили о  распространенности ФП у 25% пациентов с ХБП 70 лет и  старше, что вызывает прогрессирование хронической сердечной недостаточности и  увеличивает частоту сердечно-сосудистых смертей в  данной когорте. В  эпидемиологическом исследовании с  участием 26917 пациентов в  США было продемонстрировало, что ХБП была связана с  более высоким риском ФП, причём распространенность ФП у  пациентов с I-II, III и IV-V стадиями ХБП в популяции составляла 2,8%, 2,7% и  4,2%, соответственно, по сравнению с  1,0% у  пациентов без поражения почек [8]. Интересно, что факт наличия ХБП увеличивает риск возникновения ФП, а  ФП, в  свою очередь  — ХБП. Распространенность ФП увеличивается по мере ухудшения экскреторной функции почек и  приближается к 15% при ТБП, что более чем в 3 раза больше, чем в контрольной группе [9].

ХБП не только связана с  увеличением заболеваемости и  распространенности ФП, но также с  более высоким риском инсульта и  системной эмболии [10]. Патогенез такого неблагоприятного сочетания связан с увеличением риска тромбоэмболии посредством различных патофизиологических механизмов: нарушение релаксации и  застой крови в  предсердиях и  ушке левого предсердия; хроническое воспаление, которое вызывает дисфункцию эндотелия; дисфункция тромбоцитов приводит к  гиперреактивности тромбоцитов и  связана с  повышенным уровнем фактора VII и  фибриногена; увеличивается прокоагуляционная активность, а  фибринолитическая, наоборот, снижается, что приводит к тому, что фибриновый сгусток становится менее восприимчив к  фибринолизу [11]. Таким образом, гиперкоагуляция в сочетании с эндотелиальной дисфункцией и застоем в левом предсердии создает протромботический фон, приводящий к высокому риску инсульта и системной эмболии [12].

В поиске лучшего антикоагулянта при ФП и ХБП

Антагонист витамина К варфарин исторически был краеугольным камнем антикоагулянтной терапии пациентов с  ХБП [13]. Он продемонстрировал благоприятные эффекты, снижая смертность в данной категории пациентов [14][15]. У пациентов с ХБП III варфарин приводил к  снижению относительного риска ишемического инсульта и системной эмболии на 76% [16]. Несколько других небольших исследований показали снижение частоты инсультов при приеме данного препарата по сравнению с  плацебо [11][14][17]. Метаанализ, охватывающий 11 когорт пациентов с  ХБП с  ФП (n=48000), в  т.ч. >11  тыс. пациентов, принимающих варфарин, выявил на 30% меньший риск ишемического инсульта и  тромбоэмболии среди пациентов с ХБП, кто принимал данный препарат [18].

В то же время использование варфарина имеет ряд недостатков. При ХБП варфарин, в связи с узким терапевтическим диапазоном, требует постоянного мониторинга международного нормализованного отношения и  корректировки дозы для поддержания его концентрации в  “терапевтическом окне” [6][19]. Кроме того, продукты, содержащие витамин К, могут вызывать недостаточную антикоагуляцию, а  некоторые лекарства, конкурирующие за метаболизм общих ферментов, могут, наоборот, способствовать чрезмерной антикоагуляции [20]. Эти проблемы достоверно увеличивают риск кровотечений. В частности, в  ретроспективном исследовании у  данных пациентов варфарин, по сравнению с плацебо, удвоил риск геморрагического инсульта [21].

Поиск оптимальных препаратов для антикоагуляции привёл к синтезу ПОАК — дабигатрана, ривароксабана, апиксабана и эдоксабана. Дабигатран является прямым ингибитором тромбина, а остальные — ингибиторами Ха фактора свёртывания. Каждый из них уникальным образом влияет на профиль коагуляции как in vitro, так и in vivo. В частности, ПОАК в разной степени выводится через почки: дабигатран примерно в 80%, ривароксабан — 33% и апиксабан — 26%, что имеет ключевое значение при наличии ХБП. Действительно, апиксабан в основном выводится с помощью непочечных механизмов, таких как цитохром P450, из кишечника и желчных путей и меньше всего экскретируется через мочеполовую систему. Данная фармакокинетика апиксабана объясняет, почему среди других ПОАК именно его у пациентов с ХБП IV и V стадий можно рассматривать как альтернативу варфарину [22].

Антикоагуляция при ФП и ХБП I-III стадий

На данный момент отсутствуют рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых ПОАК сравнивались бы напрямую между собой. Поэтому обычно они в РКИ, регистрах и метаанализах у пациентов с неклапанной ФП сравниваются с “золотым стандартом” — варфарином. Так, в РКИ RE-LY с варфарином сравнивался дабигатран в дозировке 150 и 110 мг 2 раза/сут. [23]; в ROCKETAF — ривароксабан в дозе 20 или 15 мг/сут. [24][25]; в ARISTOTLE — апиксабан 5 мг или 2,5 мг 2 раза/сут. [26]. В данные РКИ включались пациенты только I-III стадий ХБП, и если в ROCKET, RE-LY критериями исключения был СКФ <30 мл/мин/1,73 м², то в ARISTOTLE <25 мл/мин/1,73 м². В RE-LY в когорте с ХБП дабигатран в дозе 110 мг 2 раза/сут. не уступал варфарину в профилактике инсульта и системной эмболии, но имел меньший риск больших кровотечений. Дибагатран в дозировке 150 мг уменьшил риск тромбоэмболии и больших кровотечений, но увеличил частоту желудочно-кишечных и опасных для жизни кровотечений. В ROCKET-AF ривароксабан не уступал варфарину в профилактике инсульта, но был сравним по частоте больших кровотечений. В ARISTOTLE апиксабан превзошел варфарин в профилактике инсульта и тромбоэмболий и показал меньший риск больших кровотечений [27] (рис. 1). В дальнейшем анализ эффективности и безопасности ПОАК у больных с ХБП проводился в большей степени в регистрах, систематических обзорах и метаанализах. В частности, в регистре INSigHT все ПОАК продемонстрировали хороший профиль безопасности и эффективности как у пациентов с ХБП, так и у пациентов без ХБП. У пациентов с ХБП более высокая частота тромбоэмболических событий наблюдалась в группе ривароксабана, в то время как низкая доза дабигатрана (110 мг 2 раза/сут.) показала превышение числа тромбоэмболических событий [28].

В крупном систематическом обзоре Feldberg J, et al. на основе анализа 10 крупных РКИ не было показано существенной разницы между ПОАК и варфарином в снижении частоты инсультов у пациентов с умеренной ХБП, за исключением дабигатрана в дозировке 150 мг и апиксабана, которые были лучше в снижении риска инсульта или других неблагоприятных исходов. У пациентов с умеренной ХБП эдоксабан и апиксабан, по сравнению с варфарином, значительно ограничивали число больших кровотечений, тогда как ривароксабан и дабигатран таких различий не показали [29].

В масштабном обсервационном исследовании реальной клинической практики ARISTOPHANES сравнивались варфарин, апиксабан, дабигатран и ривароксабан у почти 500 тыс. пациентов в 2013-2015гг. Апиксабан (отношение рисков (ОР) =0,61; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,54-0,69), дабигатран (ОР=0,80; 95% ДИ 0,68-0,94) и ривароксабан (ОР =0,75; 95% ДИ 0,69-0,82) ассоциировались с меньшей частотой инсульта или серьёзных нежелательных событий по сравнению с варфарином. Апиксабан (ОР=0,58; 95% ДИ 0,54-0,62) и дабигатран (ОР =0,73; 95% ДИ, 0,66-0,81) показали меньший риск больших кровотечений по сравнению с варфарином, а ривароксабан (ОР =1,07; 95% ДИ 1,02-1,13) — больший. Несмотря на то, что в данном исследовании ПОАК не сравнивались между собой напрямую, впервые когорты с разными ПОАК сопоставлялись между собой в подгруппах как с ХБП, так и без данной болезни. Было показано, что апиксабан имел определённое преимущество перед ривароксабаном и дабигатраном в обеих подгруппах, как по количеству рисков инсультов и нежелательных серьёзных кровотечений, так и больших кровотечений (рис. 2) [30].

В целом можно констатировать, что ПОАК были безопасны для пациентов со средней-легкой формой ХБП, что также подтверждается метаанализами. Частота возникновения тромбоэмболий и кровотечений была значительно ниже при применении ПОАК по сравнению с варфарином (рис. 3). Преимущество ПОАК перед варфарином в долгосрочных регистрах может быть в т.ч. связанно и с отсутствием характерного для варфарина усиления кальцификации сосудов [31].

Антикоагуляция при ТБП (IV и V стадии ХБП)

К сожалению, РКИ у пациентов с ФП и СКФ <30 мл/мин/1,73 м² не проводилось, поэтому сравнивать ПОАК и варфарин в данной категории пациентов можно только в обсервационных исследованиях, метаанализах и регистрах. В метаанализ Chokesuwattanaskul R, et al. [13] были включены 5 крупных исследований с общим количеством пациентов 43850 с ТБП. Были показаны значительное снижение риска кровотечений при приёме ПОАК (отношение шансов (ОШ) 0,42; 95% ДИ 0,28-0,6) по сравнению с варфарином и недостоверные различия в профилактике тромбоэмболий (ОШ 0,56; 95% ДИ 0,23-1,39). Частота любых кровотечений при приеме апиксабана была достоверно меньше, чем варфарина, а частота тромбоэмболических событий между данными группами не различалась. Похожие данные у больных с ТПН и ФП в ретроспективном когортном исследовании получили Siontis KC, et al. (n=25523) [32], где не было показано различий в частоте инсультов или системных эмболий между варфарином и апиксабаном, но последний показал достоверно более низкий риск больших кровотечений. Herndon K, et al. в когорте пациентов ТБП (в т.ч. на диализе) в ретроспективном исследовании за 6 лет проанализировали частоту больших кровотечений, вторичных кровотечений, инсультов, тромбоэмболий у пациентов при приёме апиксабана или варфарина [33]. В итоге достоверная разница в частоте “больших” кровотечений между группами отсутствовала (14% vs 7%, соответственно, p=0,362). В исследовании Jang SM, et al. (n=495) у пациентов с ТПН с ФП данный ПОАК также не увеличивал риск кровотечений при сравнении безопасности и эффективности с варфарином [34], а дабигатран достоверно увеличил частоту тромбоэмболических осложнений, по сравнению с группой апиксабана. В крупном систематическом обзоре по применению антикоагулянтной терапии при ФП и ХБП Feldberg J, et al. у пациентов с плановым гемодиализом не отмечалось существенной разницы в снижении частоты инсультов между ПОАК и  варфарином, однако у  диализных пациентов приём ривароксабана и  дабигатрана в  отличие от апиксабана увеличил частоту кровотечений [29]. Схожие данные были получены и  в  исследованиях Jang SM, et al. [34] и  Stanifer JW, et al. [35] (рис.  4).

Корректировка дозировки ПОАК при ХБП

Поскольку ПОАК выводятся в большей части через почки, то необходимо корректировать дозировки препаратов в зависимости от СКФ. Рекомендации по изменениям дозировок ПОАК основаны на данных основных 4-х вышеуказанных РКИ, а  также исследований по фармакокинетике [23-26][36]. Доза дабигатрана 75  мг перорально 2 раза/сут. рекомендуется пациентам с  СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73  м². Согласно европейским и  американским рекомендациям, дабигатран должен назначаться по 150  мг 2 раза/сут. для пациентов с  клиренсом креатинина 50 мл/мин и  110  мг 2 раза/сут.  — от 30 до 49 мл/ мин/1,73  м². Рекомендуемая доза ривароксабана для пациентов с  ФП с  СКФ >50 мл/мин/1,73  м² составляет 20  мг и  с  СКФ 15 до 50 мл/мин/1,73  м² — 15  мг/сут. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, ривароксабан следует назначать больным с СКФ 50 мл/мин/1,73 м² в дозировке 20 мг/сут., при 30 до 49 мл/мин/1,73 м² — 15 мг/сут. Рекомендуемая доза апиксабана составляет 5  мг перорально 2 раза/сут. и  необходимо снижать дозу до 2,5 мг 2 раза/сут. для пациентов при наличии 2 из 3 параметров: возраст >80 лет, вес <60 кг и креатинин сыворотки >133  ммоль/л. Также Европейское медицинское агентство рекомендует снижать дозу апиксабана 2,5 мг 2 раза/сут. для пациентов с клиренсом креатинина от 15 до 29 мл/мин/1,73 м².

Обсуждение

ФП и ХБП нередко сочетаются друг с другом и являются серьезным вызовом врачебному сообществу. Данная комбинация вызывает протромботический эффект, приводит к  прогрессирующему снижению функции почек, увеличивает частоту тромбоэмболий различной локализации, больших кровотечений и  смертности, поэтому требует назначения антикоагулянтной терапии. Несмотря на повышенный риск тромбоэмболии, многие пациенты с  ХБП не получают пероральную антикоагулянтную терапию, в  основном из-за боязни кровотечения, вызванного передозировкой варфарина. Данный препарат исторически назначался весьма широко и  до сих пор при всех стадиях ХБП в большинстве рекомендаций остаётся препаратом выбора. Однако значительное неудобство дозирования и  поэтому высокий риск кровотечений при его передозировке привели к  появлению ПОАК, которые практически не требуют лабораторного контроля и легко дозируются. В крупных РКИ, а  также в  метаанализах при сравнении с варфарином было показано, что ПОАК у больных с  умеренным снижением СКФ (ХБП I-III) по крайней мере не уступали варфарину в  предотвращении тромбоэмболий. Более того, апиксабан по сравнению с  варфарином при одинаковой антитромботической активности, показал значимое снижение частоты кровотечений. В рекомендациях Европейского общества кардиологов указывается превосходство имеющихся ПОАК над варфарином с классом доказательности 1А [1].

У больных с ХБП IV-V (ТБП) метаанализы с большим количеством пациентов продемонстрировали, что варфарин и  апиксабан предотвращали тромбоэмболии примерно одинаково, а последний был связан со значительно более низким риском кровотечения [27][32]. Если в  европейских и  американских рекомендациях 2014г при ФП для данной категории пациентов рекомендовался варфарин, то уже в более поздних  — Американской кардиологической ассоциацией (AHA), Американским колледжем кардио — логов (ACC) и  Обществом ритма сердца (HRS) (2019г) — уже апиксабан [37]. Однако в европейских рекомендациях и  аннотации апиксабана указывается IV стадия ХБП. Не случайно в  метаанализах Chokesuwattanaskul R, et al. [13] и Godino C, et al. [28] апиксабан был наиболее часто используемым ПОАК при всех стадиях ХБП, что отражает доверие врачей и пациентов к выбору ПОАК при данном сочетании болезней.

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

1) Сочетание ФП и  ХБП значительно увеличивает частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (тромбоэмболий, кровотечений и сердечнососудистых смертей).

2) У  пациентов с  ФП и  ХБП антикоагуляция по — казана при всех степенях ХБП. Для данной цели варфарин является препаратом выбора, однако сложность дозирования и  повышение риска кровотечений осложняют применение данного лекарственного препарата.  В  последних рекомендациях при ФП и  ХБП I-III постулируется превосходство ПОАК (апиксабан, ривароксибан, дабигатран, эдоксабан) перед варфарином. При этом апиксабан показал меньшую частоту кровотечений, чем варфарин. При ХБП IV стадии с антикоагулянтной целью помимо варфарина можно использовать апиксабан.

3) При наличии ХБП необходимо корректировать дозировку ПОАК для предотвращения кровотечений, согласно имеющимся рекомендациям.

Отношения и деятельность. Публикация подготовлена при поддержке компании Пфайзер.